TÓM TẮT

Các nguyên lý dược động học/dược lực học (PK/PD) đã trở thành nền tảng khoa học thiết yếu trong việc tối ưu hóa liệu pháp kháng sinh, đặc biệt trước tình trạng kháng kháng sinh đang gia tăng. Bài viết trình bày các khái niệm PK/PD cơ bản, nguyên tắc vận dụng và các bằng chứng nhằm cung cấp một công cụ cho việc lựa chọn, liều lượng và thời gian điều trị kháng sinh. Các chỉ số PK/PD chính bao gồm: thời gian nồng độ thuốc trên MIC (T>MIC), tỷ lệ nồng độ đỉnh trên MIC (C_max/MIC), và tỷ lệ diện tích dưới đường cong trên MIC (AUC/MIC) đóng vai trò quan trọng trong việc dự đoán hiệu quả lâm sàng và ngăn ngừa kháng thuốc. Bài viết đề cập đến ba loại kháng sinh chính theo đặc tính PK/PD: (1) kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian với PAE ngắn (beta-lactam), tối ưu khi T>MIC đạt 40-50% khoảng cách liều thông qua truyền kéo dài hoặc liên tục; (2) kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ (aminoglycosid, fluoroquinolon, daptomycin), đạt hiệu quả tối đa với liều tập trung cao và C_max/MIC ≥8-10 hoặc AUC/MIC ≥100-125 để ngăn kháng thuốc; và (3) kháng sinh phụ thuộc thời gian với PAE trung bình (vancomycin, macrolid), yêu cầu AUC₂₄/MIC ≥400-600 cho nhiễm khuẩn nghiêm trọng.​

Từ khóa: dược động học, dược lực học, PK/PD, kháng sinh, tối ưu hóa liều lượng, kháng kháng sinh, quản lý kháng sinh.

I.                  giới thệu

Kháng kháng sinh đang trở thành một trong những thách thức sức khỏe cộng đồng cấp bách nhất thế kỷ 21. Trong bối cảnh này, việc tối ưu hóa sử dụng kháng sinh hiện có trở nên quan trọng hơn bao giờ hết. Các nguyên lý dược động học/dược lực học (PK/PD) cung cấp khuôn khổ khoa học để thiết kế liệu pháp kháng sinh hợp lý, dựa trên mối quan hệ giữa diễn biến nồng độ thuốc trong cơ thể (PK) và tác động diệt khuẩn của thuốc (PD). [1], [2], [3]

Trước đây, việc lựa chọn liều kháng sinh chủ yếu dựa vào các thử nghiệm in vitro như nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) và nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC), mà không tính đến diễn biến nồng độ thuốc tại vị trí nhiễm khuẩn trong cơ thể sống. Tuy nhiên, nghiên cứu trong những thập kỷ gần đây đã chứng minh rằng hiệu quả lâm sàng không chỉ phụ thuộc vào khả năng diệt khuẩn in vitro mà còn phụ thuộc vào tương tác động giữa nồng độ thuốc theo thời gian và hoạt tính kháng khuẩn. [4], [5], [6]

Bài tổng quan này nhằm mục đích tổng hợp các bằng chứng khoa học hiện đại về các nguyên lý PK/PD và ứng dụng thực hành của chúng trong việc tối ưu hóa liệu pháp kháng sinh lâm sàng, góp phần vào nỗ lực toàn cầu chống lại kháng kháng sinh thông qua việc sử dụng kháng sinh hợp lý và hiệu quả.

II.               các khái niệm cơ bản

2.1.         Định nghĩa

Dược động học (Pharmacokinetics - PK) mô tả những gì cơ thể làm với thuốc, bao gồm hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ, quyết định diễn biến nồng độ thuốc theo thời gian. Dược lực học (Pharmacodynamics - PD) mô tả những gì thuốc làm với cơ thể hoặc vi khuẩn, bao gồm mối quan hệ giữa nồng độ thuốc và tác dụng.

Sự tích hợp PK/PD trong kháng sinh học thiết lập các mô hình toán học liên kết nồng độ thuốc (thường là nồng độ huyết thanh) với tác dụng kháng khuẩn, được đo bằng các thông số như MIC. Cách tiếp cận này cho phép dự đoán hiệu quả lâm sàng chính xác hơn so với việc chỉ dựa vào MIC đơn thuần.

2.2.         Các thông só dược lực học cơ bản

Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) và nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC):

MIC là nồng độ kháng sinh tối thiểu cần thiết để ức chế sự tăng trưởng của vi khuẩn in vitro, trong khi MBC là nồng độ tối thiểu cần thiết để tiêu diệt vi khuẩn. Tỷ lệ MBC/MIC truyền thống được sử dụng để phân loại kháng sinh thành diệt khuẩn (MBC/MIC = 1) hoặc kìm khuẩn (MBC/MIC > 4).

Tuy nhiên, bằng chứng lâm sàng gần đây cho thấy sự phân biệt này có giá trị hạn chế trong hầu hết các nhiễm khuẩn. Một nghiên cứu tổng quan hệ thống đánh giá 56 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng không tìm thấy bằng chứng rõ ràng về ưu thế lâm sàng của kháng sinh diệt khuẩn so với kháng sinh kìm khuẩn. Kháng sinh diệt khuẩn chỉ thực sự có lợi thế trong một số tình huống đặc biệt như viêm nội tâm mạc, viêm màng não, và bệnh nhân giảm bạch cầu có sốt [7].

Tác dụng Hậu Kháng sinh (Post-Antibiotic Effect - PAE):

PAE là hiện tượng vi khuẩn vẫn bị ức chế tăng trưởng ngay cả khi nồng độ kháng sinh đã giảm xuống dưới MIC. Thời gian PAE phụ thuộc vào loại kháng sinh và vi khuẩn.​ Beta-lactam thường có PAE rất ngắn hoặc không có PAE đối với vi khuẩn Gram âm, do cơ chế tác dụng của chúng (phá vỡ thành tế bào) chỉ xảy ra khi vi khuẩn tiếp xúc trực tiếp với thuốc. Ngược lại, aminoglycosid có PAE dài (do ức chế tổng hợp protein kéo dài), trong khi fluoroquinolon, macrolid, và tetracyclin có PAE trung bình đến dài.​

Bảng 1. Phân loại kháng sinh theo tác dụng hậu kháng sinh

PAE có ý nghĩa lâm sàng quan trọng vì nó cho phép kéo dài khoảng cách giữa các lần dùng thuốc mà không làm giảm hiệu quả, đặc biệt đối với các kháng sinh có PAE dài.

2.3.         Các chỉ số PK/PD chính

Ba chỉ số PK/PD quan trọng nhất trong thực hành lâm sàng là:

T>MIC (Time above MIC): Phần trăm thời gian trong khoảng cách liều mà nồng độ thuốc tự do duy trì trên MIC. Chỉ số này quan trọng nhất đối với kháng sinh phụ thuộc thời gian như beta-lactam.​

C_max/MIC: Tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh và MIC. Chỉ số này dự đoán hiệu quả của kháng sinh phụ thuộc nồng độ như aminoglycosid.​

AUC₂₄/MIC: Tỷ lệ giữa diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian trong 24 giờ và MIC. Chỉ số này quan trọng cho cả kháng sinh phụ thuộc nồng độ và một số kháng sinh phụ thuộc thời gian có PAE như vancomycin.

Hình 1. Các chỉ số PK/PD của kháng sinh

III.           phân loại kháng sinh theo đặc tính pk/pd

3.1.         Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian

Nhóm đại diện: Beta-lactam (penicillin, cephalosporin, carbapenem)

Cơ chế: Hiệu quả diệt khuẩn phụ thuộc chủ yếu vào thời gian nồng độ thuốc duy trì trên MIC, không phụ thuộc vào độ cao của nồng độ đỉnh. Do PAE ngắn hoặc không có, vi khuẩn bắt đầu tăng trưởng trở lại ngay khi nồng độ thuốc giảm xuống dưới MIC.

Mục tiêu PK/PD:

-          Penicillin và cephalosporin: T>MIC ≥40-50% khoảng cách liều​.

-          Carbapenem: T>MIC ≥40% (thấp hơn nhờ có PAE nhẹ).

Chiến lược tối ưu hóa:

Bằng chứng lâm sàng mạnh mẽ ủng hộ truyền kéo dài (extended infusion - EI, thường 3 giờ) hoặc truyền liên tục (continuous infusion - CI, 24 giờ) thay vì truyền ngắn thông thường (15-30 phút) để tối đa hóa T>MIC. [8], [9], [10]

Một nghiên cứu tổng quan hệ thống cho thấy chiến lược truyền kéo dài/liên tục của piperacillin-tazobactam có tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng cao hơn và tỷ lệ tử vong thấp hơn so với truyền ngắn thông thường. Lợi ích đặc biệt rõ rệt ở bệnh nhân nặng như nhiễm trung huyết (SOFA score ≥9) hoặc nhiễm khuẩn do vi khuẩn kém nhạy cảm. [11]

Đối với meropenem, truyền liên tục 4g/24 giờ đạt được 100% T>MIC, trong khi chỉ cần 40% T>MIC để có tác dụng diệt khuẩn nhờ PAE và tác dụng tăng cường bạch cầu. Do đó, truyền kéo dài 3 giờ có thể đủ để tối đa hóa hoạt tính kháng khuẩn mà không cần truyền liên tục. [12], [13]

3.2.         Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ (PAE trung bình/dài)

3.2.1.  Aminoglycosid

Cơ chế: Aminoglycosid thể hiện đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ với PAE dài (do ức chế tổng hợp protein kéo dài). Nồng độ đỉnh cao hơn dẫn đến diệt khuẩn nhanh hơn và mạnh hơn. [14]

Mục tiêu PK/PD:

-          C_max/MIC ≥8-10 cho hiệu quả tối ưu​

-          AUC₂₄/MIC ≥80-100

Chiến lược tối ưu hóa:

Liều một lần mỗi ngày (once-daily dosing - ODD) đã trở thành tiêu chuẩn cho aminoglycosid. Một nghiên cứu trên 2.184 bệnh nhân trưởng thành cho thấy liều 7 mg/kg/ngày một lần với khoảng cách điều chỉnh theo chức năng thận (mỗi 24h nếu CrCl ≥60 ml/phút, mỗi 36h nếu CrCl 40-59 ml/phút) an toàn và hiệu quả. [15]

Phân tích dược học cho thấy liều một lần mỗi ngày tối đa hóa C_max/MIC trong khi giảm thiểu độc tính thận và tai so với liều chia nhiều lần. Đối với nhiễm khuẩn do vi khuẩn có MIC >1 mg/L, việc đạt được C_max/MIC đầy đủ trở nên khó khăn với liều mỗi 12 giờ mà không gây độc tính không chấp nhận được. [16], [17]

Một nghiên cứu về amikacin ở bệnh nhân hồi sức cấp cứu với liều 25 mg/kg cho thấy 88.8% đạt C_max/MIC ≥8, chứng minh tính khả thi của liều cao một lần mỗi ngày. [18]

3.2.2.  Fluoroquinolon

Cơ chế: Fluoroquinolon có hoạt tính diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ với PAE trung bình đến dài.

Mục tiêu PK/PD:

-          AUC₂₄/MIC ≥100-125 để ngăn ngừa kháng thuốc​

-          AUC₂₄/MIC ≥25-40 cho hiệu quả lâm sàng cơ bản

Cửa sổ chọn lọc đột biến:

Khái niệm MSW mô tả vùng nồng độ thuốc giữa MIC và nồng độ ngăn ngừa đột biến (mutant prevention concentration - MPC) trong đó các đột biến kháng thuốc được chọn lọc ưu tiên.

Nghiên cứu in vitro cho thấy khi nồng độ fluoroquinolon rơi vào MSW (AUC24/MIC 25-100), các chủng đột biến kháng thuốc được làm giàu. Ngược lại, khi nồng độ vượt MPC trong phần lớn khoảng cách liều (AUC24/MIC >200), sự xuất hiện kháng thuốc bị ngăn chặn, ngay cả khi chỉ dùng một thuốc đơn lẻ. [19]

Mối tương quan giữa MIC và MPC thường kém (r² = 0.39), cho thấy cần đánh giá MPC riêng biệt để thiết kế liệu pháp chống đột biến hiệu quả. Đối với Staphylococcus aureus, AUC₂₄/MIC <8 là yếu tố nguy cơ phát triển kháng fluoroquinolon, trong khi C_max/MIC >10 có khả năng ức chế quần thể đột biến. [20]

3.3.         Kháng sinh phụ thuộc thời gian với PAE trung bình

3.3.1.  Vancomycin

Cơ chế: Vancomycin có đặc tính phụ thuộc thời gian nhưng với PAE trung bình, do đó AUC₂₄/MIC là chỉ số dự đoán tốt nhất. [21]

Mục tiêu PK/PD:

₋       AUC₂₄/MIC ≥400-600 cho nhiễm khuẩn MRSA.

₋       AUC₂₄/MIC ≥300 cho nhiễm khuẩn Staphylococcus coagulase âm.

₋       AUC₂₄/MIC ≥389-400 cho nhiễm khuẩn enterococcal.

₋       AUC₂₄/MIC <250 liên quan đến phát triển kháng thuốc S. aureus.

Thực hành lâm sàng:

Hướng dẫn gần đây khuyến cáo chuyển từ theo dõi nồng độ đáy (trough) sang theo dõi dựa trên AUC₂₄. Nghiên cứu thực tế cho thấy chỉ 27.9% đơn thuốc vancomycin đạt được mục tiêu AUC/MIC 400-600 với cách tiếp cận truyền thống, với 35% dưới mục tiêu và 37.4% trên mục tiêu. [22]

Phương pháp liều chính xác dựa trên mô hình (model-informed precision dosing - MIPD) sử dụng phần mềm Bayesian để tính toán AUC₂₄ từ hai điểm lấy mẫu máu, cho phép điều chỉnh liều chính xác hơn. Cách tiếp cận này không làm tăng độc tính thận so với theo dõi nồng độ đáy truyền thống. [23]

Đối với vi khuẩn có MIC >1 mg/L, vancomycin không nên được sử dụng vì khó đạt được AUC/MIC mục tiêu mà không gây độc tính. [24]

3.3.2.  Tygecycline

Cơ chế: Tigecycline thuộc nhóm glycylcycline với đặc tính phụ thuộc AUC/MIC.

Mục tiêu PK/PD:

₋       AUC_0-24/MIC là thông số dự đoán tốt nhất

₋       AUC_0-24/MIC ≥12.8 liên quan đến thời gian hạ sốt nhanh hơn ở bệnh nhân viêm phổi.

₋       AUC/MIC mục tiêu cho diệt khuẩn tối đa dao động từ 6.9 đến 17.9 tùy thuộc vào chủng vi khuẩn

Bảng 2. Phân loại kháng sinh theo chỉ số PK/PD

Phân loại kháng sinh	Nhóm đại diện	Chỉ số PK/PD liên quan đến hiệu quả
Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian có PAE ngắn hoặc không có	Beta-lactam	T>MIC
Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ có PAE trung bình tới kéo dài	Aminoglycosid, Flourquinolom, Daptomycin, Metronidazol	Cpeek/MIC và AUC0-24/MIC
Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian và PAE trung bình	Macrolid, Clindamycin, Glycopeptid, Tetracyclin	AUC0-24/MIC

IV.           ứng dụng thực hành lâm sàng

4.1.         Tối ưu hóa chế độ liều

Việc áp dụng các nguyên lý PK/PD cho phép thiết kế chế độ liều cá nhân hóa tối ưu, đặc biệt quan trọng trong nhiễm khuẩn nặng hoặc nhiễm khuẩn do chủng đề kháng.

Kháng sinh phụ thuộc nồng độ: Cần sử dụng liều cao nhất an toàn để tối đa hóa C_max/MIC và AUC/MIC. Ví dụ, aminoglycosid với liều một lần mỗi ngày 7 mg/kg (hoặc cao hơn như amikacin 25 mg/kg) đạt được C_max/MIC ≥8-10 cho hầu hết các vi khuẩn nhạy cảm. [25]

Kháng sinh phụ thuộc thời gian: Cần tăng tần suất dùng hoặc kéo dài thời gian truyền. Đối với beta-lactam, truyền kéo dài 3 giờ hoặc truyền liên tục 24 giờ cải thiện đáng kể T>MIC so với truyền ngắn 30 phút, đặc biệt quan trọng cho vi khuẩn có MIC cao. [26]

Điều chỉnh theo vị trí nhiễm khuẩn: Liều cần được điều chỉnh dựa trên khả năng thấm của kháng sinh vào vị trí nhiễm khuẩn. Các vị trí khó thấm như hệ thần kinh trung ương, xương, và tiền liệt tuyến cần liều cao hơn, trong khi các vị trí như nước tiểu (nơi nồng độ kháng sinh thường cao gấp nhiều lần nồng độ huyết thanh) có thể dùng liều thấp hơn.

4.2.         Ngăn ngùa kháng thuốc

Đảm bảo nồng độ thuốc đầy đủ để đạt được các mục tiêu PK/PD là chiến lược quan trọng để ngăn ngừa phát triển kháng thuốc.

Ngưỡng AUC/MIC: Đối với fluoroquinolon, AUC/MIC ≥100 có thể đủ để ngăn chặn đột biến kháng thuốc, trong khi giá trị 25-100 tạo ra "cửa sổ chọn lọc kháng thuốc". Đối với vancomycin, liều thấp kéo dài dẫn đến AUC/MIC <250 liên quan đến phát triển kháng thuốc S. aureus.

Ngưỡng C_max/MIC: Đối với fluoroquinolon, C_max/MIC <8 là yếu tố nguy cơ phát triển kháng thuốc ở vi khuẩn Gram âm; ngược lại, C_max/MIC >10 có khả năng ức chế quần thể đột biến.

Khái niệm MPC: Nồng độ ngăn ngừa đột biến (MPC) đại diện cho ngưỡng trên đó sự chọn lọc ưu tiên các đột biến kháng thuốc chỉ xảy ra rất hiếm. Duy trì nồng độ trên MPC trong thời gian dài có thể ngăn ngừa kháng thuốc ngay cả với đơn trị liệu.

4.3.         Chuyển đổi đường tiêm sang đường uống

Sinh khả dụng (Bioavailability): Là tỷ lệ phần trăm của liều thuốc đường uống đi vào tuần hoàn toàn thân so với đường tiêm. Kháng sinh có sinh khả dụng cao (>90%) là lý tưởng cho việc chuyển đổi sớm từ đường tiêm sang đường uống.

Kháng sinh có sinh khả dụng cao:

₋       Linezolid: 100% sinh khả dụng đường uống, duy nhất trong số các kháng sinh chống vi khuẩn Gram dương đa kháng thuốc. Thể tích phân bố rộng cho phép nồng độ mô cao. Các nghiên cứu cho thấy chuyển đổi từ đường tiêm sang đường uống an toàn và hiệu quả, giảm chi phí và cải thiện sự thoải mái cho bệnh nhân.

₋       Metronidazol: 95-100% sinh khả dụng đường uống. Nghiên cứu so sánh đường uống và đường tiêm không tìm thấy sự khác biệt về nồng độ đỉnh, AUC, thời gian bán thải, hoặc thải trừ qua nước tiểu. Thúc đẩy sử dụng metronidazol đường uống trong phẫu thuật đã giảm 45% việc sử dụng metronidazol đường tiêm và 320 lần dùng ít hơn mỗi tháng.

₋       Fluoroquinolon: ciprofloxacin, levofloxacin, và moxifloxacin đều có sinh khả dụng >95%. Cần lưu ý về tương tác với cation đa hóa trị (canxi, sắt, magiê) có thể giảm hấp thu.

₋       Các kháng sinh khác: doxycycline, minocycline, clindamycin, chloramphenicol, amoxicillin, trimethoprim-sulfamethoxazole cũng phù hợp cho chuyển đổi sớm hoặc điều trị hoàn toàn bằng đường uống do sinh khả dụng cao.

Lợi ích của chuyển đổi IV sang PO: Giảm chi phí y tế, giảm nguy cơ nhiễm khuẩn liên quan đến ống thông, giảm khối lượng công việc của nhân viên y tế, cải thiện sự thoải mái và khả năng vận động của bệnh nhân, và cho phép xuất viện sớm hơn.

4.4.         Các yếu tố dược động học khác

Thải trừ thuốc: Gan và thận là hai cơ quan thải trừ chính. Đối với kháng sinh thải trừ qua thận, liều ban đầu (loading dose) thường không đổi, nhưng liều duy trì hoặc khoảng cách liều phải được điều chỉnh theo độ thanh thải creatinine (CrCl). Có thể chọn kháng sinh thải trừ qua gan (như tigecycline, ceftriaxone) để tránh vấn đề điều chỉnh liều phức tạp ở bệnh nhân suy thận.

Thấm vào mô: Khả năng kháng sinh đạt nồng độ đầy đủ tại vị trí nhiễm khuẩn là yếu tố quyết định hiệu quả. Trong nhiễm khuẩn cấp tính với viêm, tính thấm thường tăng lên. Tuy nhiên, trong nhiễm khuẩn mạn tính (viêm tủy xương, viêm tiền liệt tuyến mạn tính), cần chọn kháng sinh có tính tan trong lipid cao và kích thước phân tử nhỏ để thấm tốt.

Tigecycline có thể tích phân bố rất lớn (8 L/kg), cho phép thâm nhập tốt vào da, dịch bọng da (74% thâm nhập), và đường hô hấp. Ngược lại, aminoglycosid thấm kém vào hầu hết các mô ngoại vi, điều này giải thích tại sao chúng hiệu quả trong nhiễm khuẩn đường tiết niệu (nồng độ nước tiểu cao) nhưng kém hiệu quả trong nhiễm khuẩn mô mềm sâu.

V.               kết luận

Các nguyên lý PK/PD cung cấp nền tảng khoa học vững chắc cho việc tối ưu hóa liệu pháp kháng sinh trong thực hành lâm sàng. Bằng cách hiểu và áp dụng các chỉ số PK/PD thích hợp cho từng loại kháng sinh, các bác sĩ lâm sàng có thể tối đa hóa hiệu quả điều trị, giảm thiểu độc tính, và góp phần vào nỗ lực chống lại kháng kháng sinh. Khi bằng chứng tiếp tục phát triển, việc tích hợp các nguyên lý PK/PD với các chiến lược quản lý kháng sinh khác - bao gồm liệu trình ngắn hơn, chuyển đổi sớm sang đường uống, và phổ hẹp hơn - hứa hẹn sẽ cải thiện kết quả cho bệnh nhân trong khi bảo tồn hiệu quả của kháng sinh cho các thế hệ tương lai.

ThS., BS. Nguyễn Ngọc Linh - Khoa Điều trị tích cực

tài liệu tham khảo

1.  Rodríguez-Gascón A., Solinís M.Á., and Isla A. (2021). The Role of PK/PD Analysis in the Development and Evaluation of Antimicrobials. Pharmaceutics, 13(6), 833.

2.  Onufrak N.J., Forrest A., and Gonzalez D. (2016). Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Principles of Anti-infective Dosing. Clin Ther, 38(9), 1930-1947.

3.  Alikhani M.S., Nazari M., and Hatamkhani S. (2025). Enhancing antibiotic therapy through comprehensive pharmacokinetic/pharmacodynamic principles. Front Cell Infect Microbiol, 15, 1521091.

4.  Pereira L.C., Fátima M.A. de, Santos V.V., et al. (2022). Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modeling and Application in Antibacterial and Antifungal Pharmacotherapy: A Narrative Review. Antibiotics (Basel), 11(8), 986.

5.  Azanza Perea J.R. (2019). The pharmacodynamic bases of the prescription of antimicrobials. Rev Esp Quimioter, 32 Suppl 2(Suppl 2), 35-37.

6.  Onita T., Ishihara N., and Yano T. (2025). PK/PD-Guided Strategies for Appropriate Antibiotic Use in the Era of Antimicrobial Resistance. Antibiotics (Basel), 14(1), 92.

7.  Wald-Dickler N., Holtom P., and Spellberg B. (2018). Busting the Myth of "Static vs Cidal": A Systemic Literature Review. Clin Infect Dis, 66(9), 1470-1474.

8.  Diamantis S., Chakvetadze C., de Pontfarcy A., et al. (2023). Optimizing Betalactam Clinical Response by Using a Continuous Infusion: A Comprehensive Review. Antibiotics (Basel), 12(6), 1052.

9.  Zhu L.-L. and Zhou Q. (2018). Optimal infusion rate in antimicrobial therapy explosion of evidence in the last five years. Infect Drug Resist, 11, 1105-1117.

10.     Alawyia B., Fathima S., Spernovasilis N., et al. (2024). Continuous versus intermittent infusion of beta-lactam antibiotics: where do we stand today? A narrative review. Germs, 14(2), 162-178.

11. Maranchick N.F., Trillo-Alvarez C., Kariyawasam V., et al. (2024). A Randomized Clinical Trial of Bayesian-Guided Beta-Lactam Infusion Strategy and Associated Bacterial Resistance and Clinical Outcomes in Patients With Severe Pneumonia. Ther Drug Monit, 46(1), 95-101.

12.     Taccone F.S. (2012). Continuous infusion of meropenem in critically ill patients: practical considerations. Crit Care, 16(4), 444.

13.     Smekal A.-K., Swartling M., Furebring M., et al. (2025). Short, extended and continuous infusion of β-lactams: predicted impact on target attainment and risk for toxicity in an ICU patient cohort. J Antimicrob Chemother, 80(3), 876-884.

14.     Kashuba A.D., Bertino J.S., and Nafziger A.N. (1998). Dosing of aminoglycosides to rapidly attain pharmacodynamic goals and hasten therapeutic response by using individualized pharmacokinetic monitoring of patients with pneumonia caused by gram-negative organisms. Antimicrob Agents Chemother, 42(7), 1842-1844.

15.     Nicolau D.P., Freeman C.D., Belliveau P.P., et al. (1995). Experience with a once-daily aminoglycoside program administered to 2,184 adult patients. Antimicrob Agents Chemother, 39(3), 650-655.

16.     Barza M., Ioannidis J.P., Cappelleri J.C., et al. (1996). Single or multiple daily doses of aminoglycosides: a meta-analysis. BMJ, 312(7027), 338-345.

17.     Drusano G.L. and Louie A. (2011). Optimization of aminoglycoside therapy. Antimicrob Agents Chemother, 55(6), 2528-2531.

18.     Logre E., Enser M., Tanaka S., et al. (2020). Amikacin pharmacokinetic/pharmacodynamic in intensive care unit: a prospective database. Ann Intensive Care, 10(1), 75.

19.     Firsov A.A., Vostrov S.N., Lubenko I.Y., et al. (2003). In vitro pharmacodynamic evaluation of the mutant selection window hypothesis using four fluoroquinolones against Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother, 47(5), 1604-1613.

20.     Drlica K., Zhao X., Blondeau J.M., et al. (2006). Low correlation between MIC and mutant prevention concentration. Antimicrob Agents Chemother, 50(1), 403-404.

21.     Álvarez R., López Cortés L.E., Molina J., et al. (2016). Optimizing the Clinical Use of Vancomycin. Antimicrob Agents Chemother, 60(5), 2601- 2609.

22.     Bradley N. and Ng K. (2023). Evaluation of Real-World Vancomycin Dosing and Attainment of Therapeutic Drug Monitoring Targets. Pharmacy, 11(3), 95.

23.     Van Wynsberge G., Grootaert V., Buyle F., et al. (2024). Impact of model-informed precision dosing in adults receiving vancomycin via continuous infusion: a randomized, controlled clinical trial. Trials, 25(1), 126.

24.     Álvarez R., López Cortés L.E., Molina J., et al. (2016). Optimizing the Clinical Use of Vancomycin. Antimicrob Agents Chemother, 60(5), 2601- 2609.

25.     Logre E., Enser M., Tanaka S., et al. (2020). Amikacin pharmacokinetic/pharmacodynamic in intensive care unit: a prospective database. Ann Intensive Care, 10(1), 75.

26.     Alawyia B., Fathima S., Spernovasilis N., et al. (2024). Continuous versus intermittent infusion of beta-lactam antibiotics: where do we stand today? A narrative review. Germs, 14(2), 162 -178.