Ung thư phổi là ung thư phổ biến nhất toàn cầu và tại Việt Nam ghi nhận ung thư phổi đứng thứ 2 về tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư.
      85-90% ung thư phổi liên quan đến hút thuốc lá (chủ động và thụ động)

       Dựa vào mô bệnh học, ung thư phổi chia làm hai nhóm chính: ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư phổi không tế bào nhỏ chiếm tỷ lệ 85-90% là nhóm có nhiều phương pháp điều trị tiên lượng tốt hơn. Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán, phần lớn bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ đến bệnh viện ở giai đoạn muộn, bệnh đã lan tràn di căn xa, điều trị khi đó chủ yếu là các liệu pháp toàn thân. Việc lựa chọn phương pháp điều trị nào là tối ưu cho từng cá thể phụ thuộc phần lớn vào các đặc điểm phân tử tế bào u như: các đột biến điểm EGFR, ALK, ROS1, BRAFV600E..., hay mức độ bộc lộ miễn dịch PDL1, cũng như những yếu tố khác như tuổi, thể trạng, bệnh kèm theo của bệnh nhân. Trong đó, điều trị đích trong ung phổi mang nhiều lại lợi ích cho người bệnh tăng tỷ lệ đáp ứng của bệnh giảm tác dụng so với điều trị hóa chất.
     Điều trị đích trong điều trị ung thư phổi là sử dụng các loại thuốc để nhắm vào các gen và protein chuyên biệt. Những gen và protein này được tìm thấy ở tế bào ung thư hoặc những tế bào có liên quan đến sự phát triển của khối u, ví dụ tế bào mạch máu.

      1. Kháng thể đơn dòng:
         Bevacizumab: Là kháng thể đơn dòng gắn vào VEGF ngăn cản quá trình tân tạo mạch máu của khối u. Bevacizumab được sử dụng kết hợp với hoá chất so với giả dược làm tăng tỉ lệ đáp ứng là 37.8% so với 21.6%, tăng thời gian sống thêm toàn bộ là 13.6 tháng so với 13.1 tháng. Bevacizumab có thể kết hợp với hóa chất hoặc kết hợp thuốc miễn dịch để tăng hiệu quả điều trị

      2. Thuốc đích trọng lượng phân tử nhỏ:
         Theo các báo cáo thống kê, có khoảng 20% bệnh nhân ung thư phổi là do đột biến 1 trong 5 gen EGFR, ALK, ROS1, BRAF và KRAS. Và FDA đã phê duyệt các loại thuốc dùng cho mỗi đột biến tương ứng.
      2.1. EGFR:
         Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì EGFR là thụ thể trên bề mặt tế bào, có chức năng tiếp nhận tín hiệu từ các yếu tố tăng trưởng bên ngoài tế bào, thông qua quá trình phosphoryl hoá vùng tyrosine kinase bên trong tế bào, từ đó kích thích tế bào sinh trưởng, phân chia, biệt hoá vô tổ chức của tế bào ung thư.
         Tại Việt Nam, các nghiên cứu cho thấy ung thư phổi không tế bào nhỏ có tần suất xuất hiện đột biến EGFR khoảng 40-50%, chủ yếu ở nữ không hút thuốc và mô bệnh học là biểu mô tuyến. Gồm hai nhóm: đột biến EGFR phổ biến (exon 19, exon 21) chiếm 85-90% và đột biến EGFR không phổi biến (exon 18, exon 20).
       - Thuốc đích thế hệ I là Gefitib và Erlotinib, cả 2 thuốc có hiệu quả tương đương nhau, giúp tăng tỉ lệ đáp ứng, cải thiện chất lượng cuộc sống, dài thêm thời gian sống bệnh không tiến triển thêm 5-6 tháng so với hóa trị.
       - Thuốc đích thế hệ 2 là Afatinib, giúp kéo dài PFS lên 13.6 tháng so với hoá trị là 6.9 tháng, kéo dài OS thêm hơn 1 năm so với hoá trị (NC LUX-Lung 3 và 6). Afatinib khi dùng cho các đột biến không phổ biến G719X, L861Q, S768l mang lại lợi ích hơn các TKI khác
       - Thuốc đích thế hệ 3 là Osimetnibcó tác dụng ưu việt hơn so với thế hệ 1, 2: thời gian sống bệnh không tiến triểnlên đến 19 tháng (nghiên cứu FLAUWA), tỉ lệ tác dụng phụ thấp làm nâng cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, khả năng thấm qua hàng rào máu tốt lên có hiệu quả cao với nhóm có di căn não. Đặc biệt TKI thế hệ 3 có thể ức chế đột biến T790M, là đột biến kháng thuốc xuất hiện sau khi sử dụng TKI thế hệ 1,2 từ 9-13 tháng.

      2.2. ALK: 

      ALK là viết tắt của anaplastic lymphoma kinase, tức là kinase của u lympho mất biệt hóa; cũng có nghĩa là ALK tyrosine kinase receptor. ALK được khuếch đại, đột biến và sắp xếp lại trong một số ung thư, bao gồm lymphoma tế bào lớn mất biệt hóa, u nguyên bào thần kinh và ung thư phổi không tế bào nhỏ. Các biến đổi gien hay gặp nhất trong rối loạn chức năng của ALK là những sắp xếp lại của nhiễm sắc thể do sự hợp nhất của nhiều gen. Trong ung thư phổi, khoảng 3-7% có các hợp nhất ALK (ALK fusions). Về lâm sàng, sự hiện diện của đột biến gen hợp nhất EML4-ALK kết hợp với đề kháng thuốc ức chế tyrosin kinase. Trong đa số lớn trường hợp, những sắp xếp lại của ALK không chồng chéo với các đột biến sinh ung khác trong ung thư phổi.
      Đột biến ALK được phát hiện dễ dàng bằng xét nghiệm hóa mô miễ dịch hoặc lai huỳnh quang tại chỗ (FISH) hoặc xét nghiệm gen thế hệ mới (NGS). Đối với xét nghiệm đột biến gen ALK, việc thực hiện mất ít thời gian hơn, chính xác và đơn giản hơn chỉ với hóa mô miễn dịch.
      Thuốc điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đôt biến ALK gồm: thế hệ 1 là Crizonib, thế hệ 2 là Ceritinib, Alectinib và thế hệ 3 là Lorlatinib. NCCN khuyến cáo lựa chọn ưu tiên là thế hệ 2 và 3.
     2.3. ROS 1: Tỉ lệ 1-2% tổng số bệnh nhân UTP không tế bào nhỏ. Với thuốc điều trị là Crizotinib, Entrectinib và Ceritinib. NCCN khuyến cáo ưu tiên sử dụng Criotinib và Entrectinib cho bước 1.
     2.4. KRAS: Tỉ lệ xuất hiện cao Bắc Mỹ, điều trị bước 1 là hoá chất bộ đôi có platium, và điều trị tiếp theo ở nhóm KRAS pG12C được FDA phê duyệt là Sotorasib.
     2.5. BRAF: Tỉ lệ 1-2% bệnh nhân UTP biểu mô tuyến, thuốc được FDA phê duyệt sử dụng điều trị là Dabrafenib đơn trị hoặc kết hợp Dabrafenib kết hợp Trametinib.
     Sau đây, chúng tôi xin giới thiệu case lâm sàng ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa được phát hiện và điều trị tại bệnh viện Ung bướu Thanh Hóa bằng liệu pháp nhắm trúng đích.
     Bệnh nhân N.C.H, nam 49 tuổi, tiến sử hút thuốc lá nhiều năm vào viện 8/2023
     Cách vào viện 2 tháng, bệnh nhân xuất hiện đau tức vùng ngực, kèm theo ho khan nhiều, không khó thở, không đau đầu không yếu liệt, gầy sút 3kg/4 tháng.
     Lâm sàng: Bệnh nhân nhân nhập viện với thể trạng tốt (PS: 0), đau tức ngực, không khó thở, hạch thượng đòn trái kích nhiều kích thước lớn nhất 2cm, mật độ chắc, da niêm mạc hồng
     Xét nghiệm cận lâm sàng:
     Siêu âm hạch vùng cổ: Nhiều hạch bất thường vùng thượng đòn (T) kích thước lớn nhất 20x12mm, mất cấu trúc mỡ rốn hạch
     CLVT lồng ngực: khối u thùy dưới phổi (T) kích thước 7x4cm, bờ tua gai, ngấm thuốc không đều sau tiêm, nhiều nốt mờ rải rác nhu mô hai phổi. Nhiều hạch trung thất, kích thước lớn nhất 3cm
     Nội soi dạ dày: Viêm loét dạ dày
     Nội soi đại tràng: chưa phát hiện bất thường-Xạ hình xương, MRI não: chưa phát hiện bất thường
     Xạ hình xương: Chưa phát hiện bất thường
     MRI: Chưa phát hiện tổn thương di căn.
     Bệnh nhân được sinh thiết hạch thượng đòn giải phẫu bệnh và hóa mô miễn dịch: ung thư biểu mô tuyến nguồn gốc phổi, xét nghiệm phát hiện đột biến ALK-EML4 trên gen ALK tỷ lệ 11%
     Chẩn đoán xác định: UT phổi (T) GĐ IV di căn phổi 2 bên, có đột biên gen ALK

                              Tổn thương phổi trước điều trị                                     

       Bệnh nhân đã điều trị Ceritinib 450mg/ngày (3 viên/ngày) dùng cùng thức ăn.
      Kết quả sau 2 tháng điều trị cho thấy lâm sàng bệnh nhân cải thiện không còn đau ngực, không ho, tăng 4kg, không gặp các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa như nôn, buồn nôn, đi ngoài. Hạch thượng đòn không sờ thấy. Siêu âm phát hiện hạch thượng đòn trái kích thước 7x5mm, trên CLVT kích thước khối u giảm rõ rệt kích thước còn 2x2cm.

  Tổn thương phổi sau điều trị 2 tháng

     Qua case lâm sàng trên cho thấy, với bệnh nhân UT phổi giai đoạn tiến xa áp dụng xét nghiệm đột biến gen và điều trị nhắm trúng đích cho kết quả đáp ứng tốt, cải thiện triệu chứng trên lâm sàng và cận lâm sàng nhanh, đặc biệt các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa, phát ban, viêm niêm mạc, rụng tóc hầu như không có bệnh nhân hoàn toàn sinh hoạt và làm việc bình thường.
     Hiện nay, bệnh viện Ung bướu Thanh Hóa đã tiến hành xét nghiệm đột biến gen ngay tại bệnh viện bằng phương pháp giải trình tự gen cho kết quả nhanh, chính xác sau 3-5 ngày, người bệnh được áp dụng đầy đủ các thuốc điều trị đích thế hệ I, II và III mang lại hiệu quả điều trị tối ưu, giảm thời gian chờ đợi, giảm chi phí điều trị và được thanh toán bảo hiểm y tế theo quy định.