I. MỞ ĐẦU

1. Định nghĩa:

Ung thư biểu mô tế bào gan (Hepatocellular Carcinoma - HCC) là bệnh lý ác tính nguyên phát phổ biến nhất của gan, phát sinh trực tiếp từ các tế bào nhu mô gan bị biến đổi ác tính. Về mặt sinh học tế bào và mô học, HCC là một loại ung thư có tính chất không đồng nhất cực kỳ cao, phát triển chủ yếu trong một môi trường viêm mạn tính tiến triển liên tục, dẫn đến hiện tượng xơ hóa nhu mô gan và cuối cùng là xơ gan.

Gan là một cơ quan có đặc tính sinh lý học dung nạp miễn dịch tự nhiên độc đáo. Do phải tiếp nhận và xử lý liên tục lượng lớn các kháng nguyên lạ từ đường tiêu hóa đi qua tĩnh mạch cửa, hệ thống miễn dịch của gan bình thường được thiết kế để ưu tiên trạng thái dung nạp nhằm tránh các phản ứng viêm quá mức có thể gây hủy hoại nhu mô gan lành. Cơ chế này được duy trì bởi các tế bào trình diện kháng nguyên tại chỗ như tế bào Kupffer, tế bào hình sao gan, và tế bào nội mô xoang gan, cùng với sự hiện diện thường trực của các tế bào T điều hòa (Tregs) và các phân tử ức chế chốt kiểm soát miễn dịch.

Tuy nhiên, trong quá trình tiến triển từ viêm gan mạn tính, xơ hóa đến ung thư gan, các tế bào ung thư HCC đã lợi dụng chính cơ chế dung nạp tự nhiên này để thực hiện hành vi trốn thoát miễn dịch. Tế bào ung thư gan chủ động tăng cường biểu hiện các protein ức chế chốt kiểm soát miễn dịch, đặc biệt là phối tử của thụ thể chết chương trình 1 (Programmed Death-Ligand 1 - PD-L1), trên bề mặt tế bào của chúng. Khi PD-L1 liên kết với thụ thể PD-1 trên các tế bào T-lymphocyte độc tế bào (CD8+ T cells), nó sẽ truyền một tín hiệu ức chế mạnh mẽ, làm bất hoạt hoàn toàn khả năng nhận diện, phân bào và tiêu diệt tế bào lạ của các tế bào T này, đẩy chúng vào trạng thái kiệt quệ miễn dịch.

Tương tự, con đường CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4) hoạt động ở giai đoạn sớm của quá trình kích hoạt tế bào T tại các hạch bạch huyết, ngăn chặn sự trình diện kháng nguyên của tế bào dendritic đối với tế bào T ngây thơ. Sự bất hoạt kép của hệ thống phòng ngự miễn dịch này cho phép tế bào u HCC tự do phân chia, tăng sinh và xâm lấn mạch máu mà không bị hệ miễn dịch phát hiện hay tiêu diệt.

Sự phát triển vượt bậc của các nghiên cứu y sinh học về hệ miễn dịch và vi môi trường u gan đã mở ra những hướng đi mới đầy triển vọng trong điều trị HCC thông qua việc tác động trực tiếp vào vi môi trường miễn dịch đặc thù của gan [1].

Hình 1. Cơ chế trốn thoát miễn dịch trong Ung thư biểu mô tế bào gan

Việc tái kích hoạt các tế bào T bị kiệt quệ này bằng các chất ức chế chốt kiểm soát miễn dịch đã đặt nền móng y học vững chắc cho cuộc cách mạng điều trị HCC, mở ra một kỷ nguyên y học cá thể hóa vượt trội hoàn toàn so với các liệu pháp nhắm trúng đích phân tử nhỏ truyền thống.

2. Dịch tễ học:

Về mặt dịch tễ học y khoa, ung thư gan nói chung và ung thư biểu mô tế bào gan nói riêng đang là một trong những thách thức y tế và gánh nặng bệnh tật lớn nhất trên phạm vi toàn cầu. Theo báo cáo thống kê mới nhất của Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế thuộc Tổ chức Y tế Thế giới thông qua cơ sở dữ liệu GLOBOCAN, ung thư gan là bệnh ung thư phổ biến thứ sáu về tỷ lệ mắc mới nhưng lại đứng thứ ba về tỷ lệ tử vong do ung thư trên toàn thế giới, chỉ xếp sau ung thư phổi và ung thư đại trực tràng. Mỗi năm trên thế giới ghi nhận hơn 900.000 ca mắc mới và hơn 800.000 trường hợp tử vong do căn bệnh này. Trong số đó, ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) chiếm ưu thế tuyệt đối, chiếm từ 75% đến 85% tổng số các ca ung thư gan nguyên phát. Tỷ lệ mắc HCC có sự khác biệt rõ rệt theo khu vực địa lý, tập trung đậm đặc nhất ở khu vực Đông Á và châu Phi cận Sahara, nơi có tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B mạn tính rất cao.

Tại Việt Nam, tình hình dịch tễ học của HCC ở mức báo động đỏ và cực kỳ nghiêm trọng. Ung thư gan liên tục đứng đầu trong danh sách các bệnh ung thư phổ biến nhất ở cả hai giới về cả tỷ lệ mắc mới lẫn tỷ lệ tử vong trong nhiều thập kỷ qua. Theo số liệu thống kê y tế quốc gia, Việt Nam ghi nhận hơn 26.000 ca mắc mới ung thư gan và hơn 25.000 ca tử vong mỗi năm. Tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi ở nam giới cao gấp 4 đến 5 lần so với nữ giới, liên quan chặt chẽ đến sự tương tác giữa các yếu tố nguy cơ.

Nguyên nhân cốt lõi gây ra gánh nặng dịch tễ học khổng lồ này tại Việt Nam là tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B (HBV) và viêm gan C (HCV) mạn tính lưu hành ở mức cực kỳ cao trong dân số. Ước tính có khoảng 8% đến 10% dân số Việt Nam nhiễm HBV mạn tính. Viêm gan B mạn tính hoạt động gây tổn thương tế bào gan liên tục, dẫn đến xơ gan tiến triển và kích hoạt các đột biến gen ác tính gây HCC. Bên cạnh đó, thói quen lạm dụng rượu bia phổ biến ở nam giới Việt Nam là nguyên nhân trực tiếp dẫn đến xơ gan do rượu và ung thư gan tiến triển. Sự xuất hiện của độc tố vi nấm aflatoxin từ các loại ngũ cốc, lạc, ngô bị mốc do khí hậu nóng ẩm của Việt Nam cũng là một đồng yếu tố nguy cơ quan trọng. Đặc biệt, xu hướng gia tăng nhanh chóng của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) và viêm gan thoái hóa mỡ không do rượu (NASH) liên quan đến hội chứng chuyển hóa và béo phì trong những năm gần đây đang tạo ra một làn sóng bệnh nhân HCC mới.

Một đặc điểm lâm sàng dịch tễ đáng ngại tại Việt Nam là đại đa số bệnh nhân (trên 70% đến 80%) được chẩn đoán ở giai đoạn muộn (giai đoạn tiến xa hoặc giai đoạn cuối), khi khối u đã có kích thước lớn, đa ổ, xâm lấn tĩnh mạch cửa hoặc di căn xa sang các cơ quan khác như phổi, xương. Điều này là do hệ thống y tế dự phòng và nhận thức tầm soát sớm của người dân còn hạn chế. Ở giai đoạn muộn này, các phương pháp điều trị triệt căn như phẫu thuật cắt gan hay ghép gan hoàn toàn không còn khả thi, dẫn đến tiên lượng sống còn cực kỳ ngắn và tạo ra gánh nặng tài chính khổng lồ, đẩy nhiều gia đình bệnh nhân vào cảnh kiệt quệ kinh tế.
II. NỘI DUNG
1. Triệu chứng lâm sàng:

Biểu hiện lâm sàng của ung thư biểu mô tế bào gan cực kỳ đa dạng, phức tạp và thay đổi lớn phụ thuộc vào kích thước, số lượng khối u, vị trí u, sự hiện diện của huyết khối mạch máu và đặc biệt là tình trạng chức năng gan cũng như mức độ xơ gan nền tảng của bệnh nhân.

Ở giai đoạn sớm (giai đoạn Child-Pugh A hoặc BCLC 0/A), HCC hầu như không biểu hiện bất kỳ triệu chứng lâm sàng đặc hiệu nào ra bên ngoài. Khối u thường có kích thước nhỏ dưới 2 cm đến 3 cm, phát triển âm thầm sâu trong nhu mô gan mà không gây đau đớn hay chèn ép cấu trúc xung quanh. Người bệnh hoàn toàn cảm thấy khỏe mạnh bình thường và vẫn sinh hoạt, làm việc không gặp trở ngại gì. Mọi triệu chứng nếu có ở giai đoạn này chủ yếu là những biểu hiện mơ hồ của bệnh lý viêm gan mạn tính hoặc xơ gan tiềm ẩn như mệt mỏi nhẹ vào cuối ngày, đầy bụng, khó tiêu nhẹ sau khi ăn thức ăn nhiều dầu mỡ. Do đó, việc chẩn đoán sớm HCC ở giai đoạn này gần như phụ thuộc hoàn toàn vào các chương trình tầm soát tích cực bằng siêu âm gan và định lượng chỉ dấu AFP định kỳ đối với những người có nguy cơ cao.

Khi khối u gan tiếp tục phát triển không ngừng đến giai đoạn tiến triển và giai đoạn muộn (BCLC B/C), các biểu hiện lâm sàng sẽ xuất hiện rõ rệt, rầm rộ và dồn dập do khối u chiếm phần lớn thể tích gan, gây căng giãn vỏ bao gan, chèn ép các mạch máu và đường mật lớn, hoặc di căn xa. Các hội chứng lâm sàng điển hình ở giai đoạn này bao gồm:

- Đau hạ sườn phải kéo dài: Đây là một trong những triệu chứng cơ năng phổ biến nhất khiến bệnh nhân đi khám. Cơn đau thường có tính chất âm ỉ, đau tức nặng khu trú ở vùng hạ sườn bên phải. Nguyên nhân là do khối u phát triển nhanh làm căng giãn vỏ bao Glisson của gan vốn chứa rất nhiều sợi thần kinh cảm giác đau. Đau có xu hướng tăng lên sau khi ăn no hoặc khi vận động mạnh, đôi khi đau có thể lan lên bả vai phải hoặc ra sau lưng do kích thích cơ hoành.

- Hội chứng suy kiệt và sụt cân nhanh chóng: Người bệnh sụt cân rất nhanh (có thể giảm 5% đến 10% trọng lượng cơ thể chỉ trong vòng 1-2 tháng) đi kèm với trạng thái mệt mỏi rã rời, chán ăn nghiêm trọng, sợ mỡ, teo cơ. Triệu chứng này là do tế bào ung thư giải phóng hàng loạt các cytokine gây viêm hệ thống như TNF-alpha, IL-6, làm thay đổi quá trình chuyển hóa năng lượng của cơ thể và gây ra hội chứng suy mòn do ung thư.

- Cổ trướng tự do và phù hai chi dưới: Bụng bệnh nhân chướng to dần, căng tức, khó thở khi nằm đầu thấp. Phù mềm, ấn lõm hai bàn chân và cẳng chân. Hiện tượng này là kết quả của sự suy giảm chức năng tổng hợp albumin của tế bào gan lành bị khối u chèn ép chật hẹp, kết hợp với tình trạng tăng áp lực tĩnh mạch cửa do khối u xâm lấn tạo huyết khối tĩnh mạch cửa, làm thoát dịch huyết tương vào khoang màng bụng và tổ chức kẽ.

- Vàng da và vàng mắt tiến triển: Da và kết mạc mắt chuyển sang màu vàng sậm, đi kèm với nước tiểu có màu vàng như nước chè đặc và ngứa da dữ dội do muối mật lắng đọng dưới da. Triệu chứng này xuất hiện khi khối u có kích thước lớn chèn ép vào ống gan chung hoặc ống mật chủ gây tắc mật cơ học, hoặc do chức năng tế bào gan bị hủy hoại diện rộng trên nền xơ gan giai đoạn cuối khiến gan không còn khả năng liên hợp và bài tiết bilirubin.

- Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa và xuất huyết tiêu hóa do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản: Khối u gan chèn ép hoặc trực tiếp xâm lấn tạo huyết khối tĩnh mạch cửa làm cản trở dòng máu trở về gan, đẩy áp lực tĩnh mạch cửa lên rất cao. Điều này làm giãn căng các vòng nối cửa - chủ, đặc biệt là các tĩnh mạch ở thực quản và phình vị dạ dày. Khi các tĩnh mạch này bị căng giãn quá mức kết hợp với tình trạng rối loạn đông máu do suy gan, chúng sẽ bị vỡ ra gây biến chứng cấp cứu cực kỳ nguy kịch: nôn ra máu đỏ tươi số lượng lớn đột ngột, đi ngoài phân đen hôi thối, mạch nhanh, huyết áp tụt, đe dọa trực tiếp đến tính mạng bệnh nhân nếu không được can thiệp nội soi thắt vòng cao su cấp cứu.

- Gan to và bề mặt lồi lõm: Khi khám lâm sàng bằng cách sờ chẩn và gõ vùng bụng hạ sườn phải, bác sĩ có thể phát hiện gan to dưới bờ sườn từ vài cm đến hàng chục cm, mật độ gan chắc như gỗ hoặc cứng như đá, ấn đau tức rõ rệt. Bề mặt của gan lồi lõm, gồ ghề do các nhân ung thư nổi lên bề mặt nhu mô gan. Đôi khi có thể nghe thấy tiếng thổi mạch ở vùng gan do khối u giàu mạch máu tăng sinh mạnh.

2. Điều trị:

Chiến lược điều trị ung thư biểu mô tế bào gan hiện nay là một quy trình cá thể hóa cực kỳ chặt chẽ, dựa trên hệ thống phân loại giai đoạn BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) - hệ thống phân loại toàn diện được các hiệp hội gan mật lớn trên thế giới công nhận. BCLC phân loại bệnh nhân dựa trên sự tích hợp của ba yếu tố chính: đặc điểm khối u, chức năng gan (đánh giá theo Child-Pugh) và toàn trạng sức khỏe của bệnh nhân (thang điểm hoạt động ECOG).

Đối với các giai đoạn rất sớm (BCLC 0) và sớm (BCLC A), mục tiêu điều trị tối thượng là triệt căn. Bệnh nhân có khối u đơn độc kích thước dưới 5 cm hoặc tối đa 3 ổ u kích thước mỗi ổ dưới 3 cm, chức năng gan Child-Pugh A hoặc B, toàn trạng ECOG 0 sẽ được chỉ định các phương pháp điều trị triệt căn mang lại hiệu quả cao bao gồm:

- Phẫu thuật cắt gan: Cắt bỏ phân thùy gan chứa u với diện cắt sạch. Đây là phương pháp tối ưu cho bệnh nhân có u đơn độc, chức năng gan còn bù tốt và không có tăng áp lực tĩnh mạch cửa đáng kể.

- Ghép gan: Đây là giải pháp hoàn hảo nhất vì giải quyết đồng thời cả khối u lẫn bệnh lý xơ gan nền tảng, tuy nhiên bị hạn chế lớn bởi nguồn tạng hiến và chi phí phẫu thuật cực kỳ cao.

- Hủy u tại chỗ (RFA/MWA): Sử dụng sóng cao tần hoặc sóng cực ngắn đưa kim qua da dưới hướng dẫn của siêu âm để sinh nhiệt tiêu diệt tế bào u. Kỹ thuật này hiệu quả tương đương phẫu thuật đối với u dưới 3 cm và an toàn cho bệnh nhân xơ gan nặng không thể mổ.

Ở giai đoạn trung gian (BCLC B) - đặc trưng bởi tình trạng khối u đa ổ lớn vượt quá tiêu chuẩn Milan nhưng vẫn khu trú hoàn toàn tại gan, chức năng gan còn tốt và ECOG 0 - nút mạch hóa chất qua đường động mạch (TACE) là phương pháp điều trị tiêu chuẩn. TACE hoạt động bằng cách luồn thông tin siêu chọn lọc vào động mạch nuôi u, bơm hóa chất diệt u kết hợp vật liệu nút mạch để cắt đứt nguồn máu nuôi khối u, khiến u bị hoại tử do thiếu máu cục bộ.

Đối với giai đoạn tiến xa (BCLC C) - chiếm tỷ lệ lớn nhất trên lâm sàng - đặc trưng bởi tình trạng khối u đã xâm lấn vào các nhánh tĩnh mạch cửa chính hoặc di căn ngoài gan, đi kèm với chức năng gan còn bù (Child-Pugh A/B) và toàn trạng ECOG 1-2, các biện pháp can thiệp vùng như phẫu thuật hay TACE không còn mang lại lợi ích sống còn. Lúc này, liệu pháp điều trị hệ thống bằng thuốc là chỉ định bắt buộc duy nhất.

Trong suốt giai đoạn từ năm 2007 đến năm 2017, điều trị hệ thống bước một đối với HCC tiến xa bị độc tôn bởi thuốc nhắm trúng đích sorafenib (chất ức chế đa kinase phân tử nhỏ), và sau đó là lenvatinib từ năm 2018. Mặc dù kéo dài được thời gian sống của bệnh nhân so với chăm sóc giảm nhẹ, các thuốc TKI này chỉ mang lại thời gian sống còn toàn bộ trung vị khiêm tốn từ 10 đến 13.6 tháng, tỷ lệ đáp ứng khách quan ORR thấp (chỉ khoảng 9% đối với sorafenib và 24% đối với lenvatinib), đồng thời gây ra nhiều tác dụng phụ khó dung nạp như hội chứng bàn tay - bàn chân, tăng huyết áp, mệt mỏi sâu.

Sự xuất hiện của liệu pháp miễn dịch đã tạo ra bước ngoặt vĩ đại nhất trong lịch sử điều trị ung thư gan tiến xa. Liệu pháp miễn dịch không tác động trực tiếp tiêu diệt tế bào u như hóa chất hay thuốc nhắm đích, mà hoạt động bằng cách giải phóng hệ miễn dịch của cơ thể khỏi sự ức chế của tế bào ung thư, cho phép các tế bào Lympho T CD8+ nhận diện chính xác các kháng nguyên u và tự động tiêu diệt chúng.

Bước đi tiên phong đầu tiên chứng minh hiệu quả lâm sàng của liệu pháp miễn dịch đơn trị bước hai là thử nghiệm lâm sàng pha I/II CheckMate 040 nghiên cứu thuốc Nivolumab (một kháng thể đơn dòng IgG4 kháng thụ thể PD-1) [2]. Thử nghiệm CheckMate 040 được thực hiện trên những bệnh nhân HCC tiến xa đã thất bại hoặc không dung nạp với Sorafenib bước một. Kết quả cho thấy Nivolumab mang lại tỷ lệ đáp ứng khách quan bền vững đạt 15% - 20%, đặc biệt độc tính của thuốc thấp hơn rất nhiều so với hóa trị hay TKI phân tử nhỏ, với tỷ lệ tác dụng phụ nghiêm trọng chỉ khoảng 4% [2]. Điều này đã chứng minh tính khả thi và độ an toàn của liệu pháp miễn dịch trên nhóm bệnh nhân xơ gan vốn có chức năng gan dễ bị tổn thương.

Bên cạnh đó, việc liên tục cập nhật các kết quả thử nghiệm lâm sàng mới đã củng cố vai trò không thể thay thế của liệu pháp miễn dịch phối hợp trong kỷ nguyên mới [3].

Để vượt qua cơ chế đề kháng miễn dịch phức tạp của khối u gan, các nhà nghiên cứu y khoa đã phát triển chiến lược phối hợp thuốc nhằm đạt được hiệu quả cộng hưởng tối đa. Sự phối hợp thành công nhất hiện nay là phác đồ kết hợp giữa Atezolizumab (kháng thể đơn dòng kháng PD-L1) và Bevacizumab (kháng thể đơn dòng kháng VEGF - yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu).

Trong thử nghiệm lâm sàng pha III đa trung tâm mang tính lịch sử IMbrave150, phác đồ phối hợp Atezolizumab + Bevacizumab đã được so sánh đối đầu trực tiếp với tiêu chuẩn Sorafenib trong điều trị bước một cho bệnh nhân HCC tiến xa chưa từng điều trị hệ thống [4]. Kết quả công bố lần đầu cho thấy phác đồ phối hợp này đã cải thiện vượt bậc cả thời gian sống còn không tiến triển lẫn thời gian sống còn toàn bộ [4].

Dữ liệu cập nhật dài hạn cực kỳ quan trọng từ thử nghiệm IMbrave150 đã khẳng định chắc chắn hiệu quả lâm sàng vượt trội của phác đồ này: thời gian sống còn toàn bộ trung vị của nhóm Atezolizumab + Bevacizumab đạt tới 19.2 tháng, con số dài nhất từng được ghi nhận trong lịch sử nghiên cứu HCC tiến xa bước một, so với 13.4 tháng ở nhóm Sorafenib [5]. Phác đồ này giúp giảm đến 34% nguy cơ tử vong và tăng tỷ lệ đáp ứng khách quan lên 30% với nhiều trường hợp u biến mất hoàn toàn (đáp ứng hoàn toàn CR đạt 8%), đưa Atezolizumab + Bevacizumab trở thành tiêu chuẩn vàng điều trị bước một hàng đầu thế giới hiện nay [5].

Bên cạnh cơ chế phối hợp giữa miễn dịch và kháng sinh mạch, một hướng đi đột phá khác là liệu pháp miễn dịch kết hợp kép nhắm vào hai chốt kiểm soát miễn dịch khác nhau nhưng bổ trợ cho nhau: con đường PD-1/PD-L1 và con đường CTLA-4.

Phác đồ STRIDE (Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab) là đại diện xuất sắc nhất cho chiến lược này. Phác đồ này sử dụng một liều cao duy nhất của Tremelimumab (kháng thể kháng CTLA-4) nhằm kích hoạt mạnh mẽ các tế bào T ở giai đoạn sớm tại các hạch bạch huyết, kết hợp với việc truyền Durvalumab (kháng thể kháng PD-L1) định kỳ mỗi 4 tuần nhằm duy trì trạng thái hoạt hóa của tế bào T độc tế bào tại vi môi trường khối u gan.

Trong thử nghiệm lâm sàng pha III HIMALAYA quy mô lớn toàn cầu, phác đồ STRIDE được chứng minh cải thiện rõ rệt và bền vững thời gian sống còn của bệnh nhân HCC tiến xa bước một [6]. OS trung vị của phác đồ STRIDE đạt 16.4 tháng so với 13.8 tháng của Sorafenib. Điểm ấn tượng nhất là phác đồ này mang lại tỷ lệ sống còn dài hạn sau 3 năm lên tới 30.7%, cao hơn đáng kể so với 20.2% của Sorafenib, giúp mở ra cơ hội sống khỏe dài lâu cho bệnh nhân mà không cần dùng kéo dài thuốc TKI độc hại [6].

3. Giới thiệu về liệu pháp điều trị miễn dịch cho Ung thư biểu mô tế bào gan

Liệu pháp điều trị miễn dịch cho ung thư biểu mô tế bào gan tiến xa được thực hiện dưới dạng truyền tĩnh mạch hệ thống định kỳ. Quy trình điều trị được kiểm soát nghiêm ngặt bởi các bác sĩ ung bướu lâm sàng tại các cơ sở chuyên khoa sâu.

- Chỉ định lâm sàng chi tiết:

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) bằng giải phẫu bệnh hoặc tiêu chuẩn chẩn đoán hình ảnh AASLD/EASL có khối u tiến triển giai đoạn tiến xa (BCLC C) hoặc giai đoạn trung gian (BCLC B) đã kháng TACE/SIRT hoặc không phù hợp can thiệp vùng.

- Chức năng gan của bệnh nhân còn bù tốt, được đánh giá là Child-Pugh A hoặc Child-Pugh B mức độ nhẹ (tối đa 7 điểm), đảm bảo gan chịu đựng được quá trình hoạt hóa miễn dịch.

- Toàn trạng bệnh nhân tốt, có chỉ số hoạt động ECOG từ 0 đến 1, không có các bệnh lý nền nội khoa nặng chưa kiểm soát ổn định.

- Chống chỉ định lâm sàng tuyệt đối và tương đối:

- Bệnh nhân có tiền sử mắc các bệnh lý tự miễn hệ thống hoạt động mạnh như lupus ban đỏ hệ thống, viêm đại tràng tự miễn, bệnh Crohn, viêm khớp dạng thấp tiến triển nặng, bệnh nhược cơ, do việc sử dụng thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch giải phóng phanh hãm miễn dịch sẽ kích hoạt phản ứng tự miễn tấn công cơ thể dữ dội gây suy đa phủ tạng đe dọa tính mạng.

- Bệnh nhân đã nhận ghép tạng đặc (đặc biệt là ghép gan): Thuốc miễn dịch kích hoạt tế bào T sẽ dẫn đến phản ứng thải ghép cấp tính cực kỳ nhanh chóng và phá hủy tạng ghép.

- Chống chỉ định riêng đối với Bevacizumab trong phác đồ phối hợp: Bệnh nhân có nguy cơ cao xuất huyết tiêu hóa, phát hiện giãn tĩnh mạch thực quản độ III-IV trên nội soi trong vòng 6 tháng gần nhất mà chưa được can thiệp thắt vòng cao su dự phòng ổn định, bệnh nhân có tiền sử tắc mạch do huyết khối, nhồi máu cơ tim, nhồi máu não gần đây, hoặc có vết thương lớn chưa lành do thuốc làm giảm tưới máu cản trở lành vết thương.

- Ưu điểm lâm sàng của liệu pháp miễn dịch:

- Hiệu quả đáp ứng kéo dài và bền vững lâu dài: Đây là ưu điểm độc nhất vô nhị của liệu pháp miễn dịch. Khi hệ miễn dịch của cơ thể được kích hoạt và nhận diện được tế bào u, nó sẽ ghi nhớ kháng nguyên u (bộ nhớ miễn dịch). Do đó, một khi bệnh nhân đã đạt được đáp ứng co nhỏ khối u, hiệu quả này thường kéo dài rất nhiều năm, mang lại cơ hội sống còn lâu dài thực sự cho bệnh nhân di căn xa.

- Độc tính hệ thống thấp và chất lượng cuộc sống cao: Khác hoàn toàn với hóa trị truyền thống phá hủy mọi tế bào phân chia nhanh gây rụng tóc, nôn mửa, suy tủy trầm trọng, liệu pháp miễn dịch chỉ nhắm vào hệ miễn dịch nên bệnh nhân không bị rụng tóc, không nôn, duy trì được toàn trạng khỏe mạnh, ăn uống ngon miệng và sinh hoạt gần như bình thường trong suốt quá trình truyền thuốc.

- Tác dụng bao phủ rộng: Hoạt động gián tiếp qua cơ thể giúp liệu pháp miễn dịch vượt qua được tính không đồng nhất về mặt sinh học của các nhân u gan khác nhau trong cùng một cơ thể, ít bị kháng thuốc nhanh như các thuốc TKI phân tử nhỏ.

- Nhược điểm và hạn chế kỹ thuật:

- Tỷ lệ đáp ứng ban đầu còn hạn chế: Chỉ có khoảng 20% - 30% bệnh nhân thực sự đáp ứng với liệu pháp đơn trị hoặc kết hợp, phần còn lại rơi vào trạng thái kháng thuốc tự nhiên ngay từ đầu do vi môi trường u gan có đặc tính u lạnh nghèo nàn tế bào T thâm nhiễm. Nghiên cứu về các kháng nguyên u mới và con đường chốt kiểm soát miễn dịch thế hệ tiếp theo đang hứa hẹn mở rộng hiệu quả điều trị cho nhiều nhóm bệnh nhân hơn [7].

- Độc tính tự miễn đặc thù tuy ít gặp nhưng có thể tiến triển rất nhanh, diễn biến phức tạp và nguy hiểm nếu không được phát hiện và xử lý corticoid kịp thời.

- Chi phí kinh tế cho mỗi chu kỳ điều trị cực kỳ cao, vượt quá khả năng chi trả của đại đa số người dân Việt Nam nếu không có bảo hiểm hỗ trợ hoặc các chương trình đồng chi trả của hãng dược phẩm.

4. Tiên lượng:

Tiên lượng sống còn của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến xa đã có một cuộc chuyển mình lịch sử nhờ liệu pháp miễn dịch. Trước năm 2017, tiên lượng của bệnh nhân giai đoạn BCLC C cực kỳ ảm đạm với thời gian sống thêm trung vị chỉ đạt từ 6 đến 9 tháng, hầu như không có bệnh nhân nào sống quá 2 năm. Hiện nay, với các phác đồ phối hợp miễn dịch chuẩn bước một, thời gian sống còn toàn bộ trung vị đã vượt qua mốc 19 tháng, tỷ lệ sống còn sau 2 năm đạt khoảng 45% - 50% [5].

Tuy lượng sống còn đã cải tiến rõ rệt nhưng điều kiện tiên quyết để đạt được tiên lượng tốt là phải kiểm soát và quản lý an toàn các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch (irAEs). Tỷ lệ xảy ra tác dụng phụ nghiêm trọng mức độ 3 hoặc 4 dao động khoảng 15% đến 25%. Các biến chứng này xuất phát từ việc hệ miễn dịch bị kích hoạt quá mức, mất khả năng tự dung nạp và quay sang tấn công các tế bào lành của cơ thể:

- Viêm gan tự miễn do miễn dịch: Tế bào T kích hoạt tấn công nhu mô gan gây tăng vọt men gan AST/ALT (có thể tăng gấp 10-20 lần giới hạn bình thường). Biến chứng này đòi hỏi phải phát hiện cực kỳ sớm thông qua xét nghiệm máu trước mỗi chu kỳ truyền thuốc, xử trí lập tức bằng corticoid liều cao (methylprednisolone truyền tĩnh mạch) và ngừng thuốc miễn dịch kịp thời để tránh suy gan cấp trên nền gan xơ.

- Viêm phổi kẽ do miễn dịch: Biến chứng nguy hiểm nhất, biểu hiện bằng ho khan tăng dần, khó thở khi gắng sức, giảm độ bão hòa oxy máu SpO2, phim chụp CT ngực thấy tổn thương dạng kính mờ lan tỏa hai phế trường. Nếu không xử trí nhanh bằng corticoid liều cao và các thuốc ức chế miễn dịch mạnh như mycophenolate mofetil, viêm phổi có thể tiến triển thành suy hô hấp cấp tiến triển dẫn đến tử vong.

- Viêm đại tràng tự miễn: Gây đau quặn bụng, tiêu chảy phân lỏng nhiều lần trong ngày (có thể lên tới trên 10 lần), có thể có máu trong phân. Biến chứng này cần được nội soi đại tràng chẩn đoán loại trừ nhiễm trùng và điều trị truyền corticoid tĩnh mạch hoặc thuốc kháng TNF-alpha (Infliximab) để ngăn ngừa nguy cơ thủng ruột ác tính.

- Các bệnh lý nội tiết tự miễn: Viêm tuyến giáp do miễn dịch gây cường giáp sau đó chuyển sang suy giáp, viêm tuyến yên gây suy thượng thận cấp (huyết áp tụt, mệt mỏi lờ đờ), hoặc đái tháo đường khởi phát mới do phá hủy tế bào beta đảo tụy. Hầu hết các tổn thương tuyến nội tiết này là vĩnh viễn và không thể hồi phục, đòi hỏi bệnh nhân phải dùng hormone thay thế suốt đời.

- Ngoài ra, các biến chứng đặc thù của Bevacizumab như xuất huyết tiêu hóa do vỡ giãn tĩnh mạch dạ dày - thực quản nặng, tăng huyết áp ác tính gây đột quỵ, protein niệu mức độ thận hư, tắc mạch huyết khối động - tĩnh mạch đòi hỏi quy trình theo dõi lâm sàng và cận lâm sàng vô cùng khắt khe từ bác sĩ điều trị.
III. KẾT LUẬN VÀ KHUYẾN NGHỊ
1. Đánh giá giá trị của liệu pháp miễn dịch

Liệu pháp điều trị miễn dịch đã chứng minh mang giá trị lâm sàng rất lớn, là một cuộc cách mạng y học mở ra trang sử mới cho cuộc chiến chống ung thư gan tiến xa. Đối với những bệnh nhân giai đoạn muộn, phương pháp này mang lại cơ hội sống thêm kéo dài, cải thiện chất lượng sống vượt bậc. Đặc biệt, đối với một số bệnh nhân ở giai đoạn trung gian hoặc tiến triển tại chỗ chưa có di căn xa, việc điều trị miễn dịch hệ thống hiệu quả cao có khả năng thu nhỏ kích thước khối u đáng kể, tiêu diệt các nhánh huyết khối tĩnh mạch cửa (downstaging). Quá trình này giúp chuyển đổi một bệnh nhân từ trạng thái không thể phẫu thuật thành có thể phẫu thuật cắt u triệt căn hoặc đủ tiêu chuẩn đưa vào danh sách ghép gan quốc gia. Sự kết hợp đa mô thức này mở ra cơ hội điều trị tiệt căn thực sự, mang lại khả năng khỏi bệnh lâu dài cho bệnh nhân nếu được phát hiện và can thiệp kịp thời.

2. Phân tích chi phí điều trị:

Mặc dù mang lại hiệu quả xuất sắc, rào cản lớn nhất của liệu pháp miễn dịch tại Việt Nam hiện nay vẫn là chi phí tài chính vô cùng đắt đỏ. Mỗi chu kỳ điều trị miễn dịch phối hợp có giá trị tương đương hàng chục đến hàng trăm triệu đồng, đòi hỏi phải lặp lại liên tục mỗi 3-4 tuần trong nhiều tháng, thậm chí nhiều năm. Đối với bệnh nhân phát hiện bệnh ở giai đoạn muộn, gánh nặng tài chính này nhanh chóng vắt kiệt nguồn lực kinh tế của gia đình, buộc nhiều người phải bỏ cuộc giữa chừng.

Ngược lại, nếu bệnh nhân được phát hiện bệnh ở giai đoạn rất sớm thông qua chương trình tầm soát tích cực, việc điều trị bằng phẫu thuật cắt u gan hoặc đốt sóng cao tần triệt căn có chi phí thấp hơn rất nhiều lần (chỉ bằng một phần nhỏ của một chu kỳ truyền miễn dịch), thời gian điều trị ngắn, bệnh nhân phục hồi nhanh và có tỷ lệ khỏi bệnh hoàn toàn cực kỳ cao mà hoàn toàn không cần dùng đến các thuốc miễn dịch đắt tiền ngay từ đầu. Phân tích kinh tế y tế này chỉ rõ rằng đầu tư vào phát hiện sớm ung thư gan mang lại lợi ích tài chính khổng lồ cho bản thân người bệnh, gia đình và giảm áp lực chi trả cho quỹ bảo hiểm y tế quốc gia.

3. Khuyến cáo các biện pháp phát hiện sớm:

Để nâng cao tỷ lệ sống còn toàn bộ của bệnh nhân ung thư gan tại Việt Nam, các biện pháp tầm soát phát hiện sớm cần được khuyến cáo và triển khai rộng rãi trong cộng đồng y khoa cũng như người dân:

- Đối tượng bắt buộc tầm soát định kỳ:

- Người nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn tính (cả thể hoạt động và không hoạt động).

- Người nhiễm virus viêm gan C (HCV) mạn tính.

- Người bị xơ gan do bất kỳ nguyên nhân nào (do rượu, viêm gan tự miễn, thoái hóa mỡ không do rượu).

- Người có tiền sử gia đình bị ung thư biểu mô tế bào gan.

- Phương pháp tầm soát tiêu chuẩn: Phối hợp đồng thời hai biện pháp cận lâm sàng đơn giản, an toàn và chi phí thấp:

Siêu âm ổ bụng: Siêu âm do bác sĩ có kinh nghiệm thực hiện có thể phát hiện các nốt tổn thương giảm âm hoặc tăng âm trong nhu mô gan có kích thước rất nhỏ dưới 1 cm.

Xét nghiệm định lượng chất chỉ thị ung thư AFP (Alpha-Fetoprotein) trong máu: Hỗ trợ đắc lực phát hiện các trường hợp u gan có tăng tiết AFP.

- Tần suất tầm soát: Thực hiện định kỳ đều đặn mỗi 6 tháng một lần đối với tất cả những người thuộc nhóm nguy cơ cao. Chu kỳ 6 tháng là thời gian khoa học tối ưu nhất, dựa trên tốc độ nhân đôi trung bình của tế bào ác tính ung thư gan, đảm bảo phát hiện khối u khi kích thước còn dưới 2 cm - thời điểm vàng mang lại hiệu quả điều trị tiệt căn tuyệt hảo nhất.

- Khuyến nghị cộng đồng: Đẩy mạnh tiêm chủng vắc-xin viêm gan B cho trẻ sơ sinh trong vòng 24 giờ đầu sau sinh và người lớn chưa có kháng thể; điều trị kiểm soát chặt chẽ virus viêm gan B, C bằng thuốc kháng virus theo chỉ định của bác sĩ chuyên khoa; hạn chế tối đa việc lạm dụng rượu bia, tránh ăn các thực phẩm mốc chứa aflatoxin và kiểm soát tốt cân nặng để tránh xơ gan do nhiễm mỡ.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

     1. Mandlik D.S., Mandlik S.K.and Choudhary H.B. (2023).  Immunotherapy for hepatocellular carcinoma: Current status and future perspectives. World Journal of Gastroenterology..

    2. El-Khoueiry A.B., Sangro B., Yau T., et al. (2017).  Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. The Lancet..

    3. Pulakuntla S., Kuruvalli G., Mohan M.C., et al. (2026).  Comprehensive review on immunotherapy for hepatocellular carcinoma: Current status and future perspectives. International Reviews of Immunology..

    4. Finn R.S., Qin S., Ikeda M., et al. (2020).  Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. New England Journal of Medicine..

    5. Cheng A., Qin S., Ikeda M., et al. (2021).  Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology..

    6. Abou‐Alfa G.K., Lau G., Kudo M., et al. (2022).  Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evidence..

    7. Yu S.J. (2023).  Immunotherapy for hepatocellular carcinoma: Recent advances and future targets. Pharmacology & Therapeutics..

 

                                                                                                                                                        Nguyễn Ngọc Linh

Bác sĩ điều trị - Khoa Điều trị tích cực