1.       Đặt vấn đề:

Meropenem là một loại kháng sinh quan trọng điều trị các bệnh nhiễm trùng đe dọa tính mạng do vi khuẩn Gram âm gây ra. Sự xuất hiện của các tác nhân gây bệnh nhạy cảm giảm với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của meropenem cao đáng kể trong môi trường có khả năng kháng thuốc cao như Đơn vị Hồi sức tích cực (ICU) và vùng nhiệt đới [ 1 , 2 ]. Nồng độ meropenem dưới hoặc trên ngưỡng điều trị có thể làm giảm hiệu quả của thuốc hoặc khiến bệnh nhân có nguy cơ bị ngộ độc [ 3 ]. Việc kéo dài thời gian truyền meropenem lên đến 3 giờ đã được khuyến cáo để tối đa hóa khoảng thời gian mà nồng độ thuốc tự do vẫn ở trên MIC trong khoảng cách dùng thuốc ( f T>MIC), đây là chỉ số Dược động học/Dược lực học (PK/PD) đã được chứng minh đối với meropenem [ 1 , 4 , 5 ].

Truyền liên tục (CI) cho thấy khả năng đạt được mục tiêu (PTA) ở các phân lập có MIC cao được cải thiện hơn nữa khi mục tiêu 100% f T>MIC được áp dụng [ 6 ]. Hơn nữa, mục tiêu PK/PD beta-lactam mạnh (tức là 100% f T>4xMIC) đã chứng minh lợi ích lâm sàng ở bệnh nhân bệnh nặng [ 9 ]. Tuy nhiên, mối lo ngại về tính ổn định của meropenem trong dung dịch đã pha chế có thể ngăn cản việc triển khai CI, đặc biệt là ở nhiệt độ cao của môi trường nhiệt đới. Việc giảm nồng độ do phân hủy có thể làm giảm hoạt động của vi sinh vật và làm tăng nguy cơ xuất hiện kháng thuốc kháng sinh.

Các nghiên cứu trước đây về tính chất lý hóa của meropenem đã chứng minh rằng loại thuốc này không ổn định trong dung dịch nước do thủy phân [ 10 ]. Do đó, thời gian truyền kéo dài meropenem có thể bị nghi ngờ, vì meropenem bắt đầu phân hủy khi hòa tan [ 11 ]. Các nghiên cứu trong ống nghiệm cho thấy sự phân hủy meropenem chủ yếu phụ thuộc vào nhiệt độ và nồng độ truyền và xác định thời gian truyền thích hợp là 6 đến 12 giờ dựa trên tiêu chí nồng độ còn lại 90% so với nồng độ ban đầu [ 10 , 13 ].

Để cung cấp thông tin về độ ổn định của các thương hiệu meropenem khác nhau và giải quyết mối quan ngại về việc triển khai CI của meropenem, nghiên cứu này nhằm đánh giá tốc độ phân hủy trong ống nghiệm của meropenem trong các sản phẩm chung khác nhau và hậu quả của nó đối với PTA của bệnh lâm sàng.

2.      Nội dung

2.1 Nghiên cứu về tính ổn định

Kiểm tra nhiệt độ, nồng độ truyền và thời gian.

Nồng độ được chọn là 1 g/48mL và 2 g/48mL tương ứng với nồng độ liều lượng meropenem cho nhiễm trùng thông thường và nhiễm trùng nặng ở ICU đã được kiểm tra tương ứng [ 10 , 13 ]. Nhiệt độ ở 25°C và 37°C thường được sử dụng để kiểm tra độ ổn định của dung dịch truyền meropenem [ 10 ]. Nhiệt độ ở 30°C được chọn để thể hiện nhiệt độ phòng ở các vùng nhiệt đới [ 14 ]. Thời gian thử nghiệm lên đến 8 giờ được chọn vì được coi là đủ dài cho thực hành lâm sàng [ 15 ].

Nồng độ meropenem trong các mẫu thử nghiệm được tính toán dựa trên diện tích đỉnh của meropenem và đường cong chuẩn được chuẩn bị trong cùng ngày. Kết quả xét nghiệm meropenem tại các thời điểm bảo quản khác nhau (1 đến 8 giờ) được tính theo tỷ lệ phần trăm của nồng độ ban đầu (0 giờ).

Dữ liệu ổn định của mô hình

Sự phân hủy meropenem đã được mô tả rộng rãi bằng động học bậc nhất (1) [ 16 ]. Để nghiên cứu tác động của thời gian, nhiệt độ, nồng độ truyền và nhãn hiệu đối với sự phân hủy meropenem, một mô hình hiệu ứng hỗn hợp tuyến tính đã được áp dụng bằng cách sử dụng gói lmerTest phiên bản 3.1–3 trong R 4.2.3 [ 17 ]. Các yếu tố này đã được thử nghiệm là có ý nghĩa đối với tốc độ phân hủy (k deg ) (1) [ 12 , 13 , 16 ].

Trong đó C là nồng độ (mg/L) tại thời điểm t (h), C 0 là nồng độ ban đầu (mg/L), k deg là hằng số tốc độ phân hủy (h -1 ), T là nhiệt độ (°C), C infu là nồng độ truyền (mg/L) và B là các sản phẩm dược phẩm được đánh giá trong nghiên cứu này. Các hiệu ứng ngẫu nhiên, được ký hiệu là θ, η và ε cho giá trị chặn, độ dốc và phần dư, được cho là tuân theo phân phối chuẩn với phương sai lần lượt là ω 1 2 , ω 2 2 , và σ 2 . Để ước tính khoảng tin cậy 95% cho các hệ số, một phương pháp bootstrap tham số đã được sử dụng với 5.000 lần lặp, mỗi lần sử dụng các mẫu con có kích thước 365. Kiểm định tỷ lệ khả năng đã được tiến hành để chọn một mô hình tối ưu. Ngoài ra, các thông số độ ổn định ở cấp độ cá thể đã được lấy dưới dạng các chế độ có điều kiện bằng cách sử dụng mô hình cuối cùng để đánh giá mức độ phân hủy cho từng thương hiệu thuốc gốc.

2.2 Nghiên cứu mô phỏng PK/PD

Để khám phá tác động của quá trình phân hủy trong lọ đối với đặc điểm dược động học của meropenem và khả năng đạt được mục tiêu, hằng số tốc độ phân hủy ước tính (k độ ) từ nghiên cứu độ ổn định trong ống nghiệm đã được tích hợp vào mô hình popPK hai ngăn trong giai đoạn truyền ( Hình 1 ) như sau:

Trong đó A _central và A _peripheral  là lượng (mg) meropenem trong các ngăn trung tâm và ngoại vi với thể tích phân bố (L) tương ứng là Vc và Vp ; Liều là liều được kê đơn (mg); t là thời gian (h); T _inf biểu thị thời gian truyền (h); Cl là độ thanh thải tổng thể; Q là độ thanh thải giữa các ngăn trung tâm và ngoại vi (L/h) và do đó tốc độ chuyển hóa thuận từ ngăn trung tâm sang ngăn ngoại vi được biểu thị là Q/Vc và tốc độ chuyển hóa ngược là Q/Vp ; và k _deg là hằng số tốc độ phân hủy (h ^-1 ) thu được trong nghiên cứu thực nghiệm.

Hình 1. Sơ đồ minh họa sự tích hợp của quá trình phân hủy trong chai và mô hình dược động học quần thể hai ngăn.

Lượng thuốc đưa vào từ lọ được mô phỏng với các chế độ liều truyền khác nhau bị thay đổi bởi sự phân hủy. Sự phân bố và đào thải thuốc tuân theo mô hình dược động học đã công bố [ 6 ]. Liều, k deg , t, T inf , Vc, Vp, Cl, Q lần lượt biểu thị liều được kê đơn (mg), hằng số tốc độ phân hủy (h -1 ), thời gian (h), thời gian truyền (h), thể tích phân bố trung ương (L), thể tích phân bố ngoại biên (L), độ thanh thải toàn phần (L/h) và độ thanh thải giữa các ngăn (L/h).

Đối với phác đồ liều dùng, truyền dịch kéo dài 3 giờ, 4 giờ, 6 giờ và 8 giờ meropenem đã được thử nghiệm với tổng liều hàng ngày là 3, 4,5 và 6 g/ngày. Liều tải 500 mg trong 30 phút đã được áp dụng cho cả CI và EI [ 6 , 15 ]. Mục tiêu PK/PD là 98% f T>MIC được sử dụng do ái lực protein không đủ và không thể đạt được 100% f T>MIC khi bắt đầu truyền dịch vào ngày điều trị thứ nhất (tức là 30 phút đầu tiên (2% trong số 24 giờ) của giai đoạn tăng trưởng của thời gian cô đặc) [ 6 , 15 ].

Đối với mô phỏng xác định, một bệnh nhân điển hình được áp dụng với Clcr là 80,8 mL/phút, trọng lượng cơ thể là 70 kg và albumin huyết thanh là 2,8 g/dL, như được mô tả bởi Ehamann et al . [ 6 ]. Đối với mô phỏng ngẫu nhiên, mô phỏng Monte Carlo đã được thực hiện với 1000 bệnh nhân trên mỗi phác đồ liều lượng và điều kiện để chỉ ra cách thoái hóa có thể ảnh hưởng đến kết quả PTA. Các biến ngẫu nhiên bao gồm Cl, Vc và Vp; chúng được mô phỏng theo phân phối chuẩn logarit với độ biến thiên giữa các cá thể (IIV) lần lượt là 27,1%, 31,5% và 16,9% ( Tệp S4 ). Độ biến thiên giữa các lần (IOV) là 12,5% cũng được đưa vào đối với Cl [ 6 ]. Clcr cũng được mô phỏng bằng cách sử dụng phân phối đồng đều. PTA được tính vào ngày đầu tiên điều trị và ngưỡng PTA 90% được coi là chấp nhận được [ 6 , 18 ]. RxODE 1.1.6 trong R 4.1.1 được sử dụng để mã hóa lại mô hình popPK và thực hiện mô phỏng [ 19 ].

3. Kết quả

3.1 Nghiên cứu về tính ổn định

Quá trình phát triển và xác thực mô hình được thể hiện trong Bảng 1 và Hình 2. Việc đưa β 3 vào không cải thiện hiệu suất của mô hình (giá trị P = 0,14) và các giá trị β 3 ước tính không đáng kể.

Hình 2. Biểu đồ chẩn đoán của mô hình phù hợp nhất.

A. Biểu đồ độ phù hợp. B. Biểu đồ phần dư chuẩn hóa. C. Biểu đồ QQ chuẩn.

Bảng 1. Phát triển mô hình hiệu ứng hỗn hợp tuyến tính cho nghiên cứu độ ổn định.

Dữ liệu về độ ổn định của meropenem được mô tả trong Hình 3. Nồng độ meropenem trong dung dịch truyền đã pha giảm dần theo thời gian ở các tốc độ khác nhau tùy thuộc vào nhiệt độ môi trường và nồng độ truyền. Không thấy có sự khác biệt rõ ràng nào về sự phân hủy meropenem giữa 7 nhãn hiệu thuốc gốc.

Hình 3. Phần trăm nồng độ meropenem còn lại của 7 nhãn hiệu theo thời gian trong điều kiện nghiên cứu.

Các tham số ước tính của mô hình cuối cùng được trình bày trong Bảng 1. Thời gian, nhiệt độ và nồng độ truyền là những yếu tố quan trọng trong việc dự đoán độ ổn định của meropenem trong dung dịch truyền. Ở 30°C và 37°C, hằng số tốc độ phân hủy của nó tăng đáng kể lần lượt là 0,0045 và 0,0185 (h -1 ) so với 25°C. Ngoài ra, dung dịch có nồng độ cao hơn là 2 g/48mL kém ổn định hơn dung dịch pha loãng ở 1 g/48mL vì có sự khác biệt là 0,0042 (h -1 ) trong hằng số tốc độ phân hủy ( Bảng 2 ).

Bảng 2. Các thông số ước tính cho nghiên cứu độ ổn định.

3.2 Nghiên cứu mô phỏng PK/PD

Ảnh hưởng của sự phân hủy trong chai ở các nhiệt độ và nồng độ truyền khác nhau được kiểm tra trên hồ sơ dược động học in silico của meropenem được thể hiện trong Hình 4A . Ảnh hưởng của nhiệt độ sâu sắc hơn nồng độ cuối cùng để truyền. Ở 25°C và 30°C, bất kể nồng độ truyền và khoảng thời gian thay mới chai, các hồ sơ dược động học mô phỏng cho thấy độ lệch không đáng kể so với hồ sơ mô phỏng mà không có sự phân hủy. Ở 37°C, những khác biệt như vậy được quan sát trực quan hơn nếu dung dịch được truyền trong 8 giờ mà không thay mới.

Hình 4.

A. Meropenem mô phỏng hồ sơ nồng độ và B. Tỷ lệ nồng độ tối thiểu ở trạng thái ổn định. Dữ liệu được tạo ra trong các điều kiện nghiên cứu khác nhau do quá trình phân hủy (C min ) và nồng độ ở trạng thái ổn định không bị phân hủy (C no-deg ) đối với một bệnh nhân điển hình (Clcr = 80,8 mL/phút, trọng lượng cơ thể = 70 kg, albumin huyết thanh = 2,8 g/dL) áp dụng truyền liên tục với các thời gian truyền khác nhau (1 g sau mỗi 3, 6 hoặc 8 giờ) sau liều tải 500 mg trong 30 phút.

Tỷ lệ nồng độ tối thiểu ở trạng thái ổn định được tạo ra trong các điều kiện kiểm tra khác nhau do quá trình phân hủy (C min ) và nồng độ ở trạng thái ổn định không bị phân hủy (C no-deg ) đã được tính toán để đánh giá mức độ ảnh hưởng như vậy đến PTA. Mô phỏng xác định sử dụng các thông số ổn định ở cấp độ cá thể cho thấy không có sự khác biệt giữa các nhãn hiệu về tỷ lệ C min /C no-deg ( Hình 4B ). Khi thời gian truyền tăng lên, tỷ lệ in silico này giảm 5–18%, chủ yếu phụ thuộc vào nhiệt độ.

PTA 98% f T>MIC trong nhiều tình huống được nghiên cứu khác nhau được mô tả trong Hình 5. CI cho thấy tiến triển hơn EI vì PTA cao hơn được quan sát thấy ngay cả khi đưa vào quá trình phân hủy meropenem. Đối với chiến lược CI, PTA là 100% với các tác nhân gây bệnh có MIC bằng 2 mg/L hoặc 4 mg/L. Với MIC tăng cao là 8 mg/L, PTA thay đổi quanh ngưỡng 90% tùy thuộc vào mức độ phân hủy. Sự phân hủy trong hầu hết các điều kiện được thử nghiệm có tác động không đáng kể đến PTA bất kể chế độ dùng thuốc nào. Tác động đáng kể nhất được quan sát thấy trong trường hợp CI 8 giờ và MIC là 16 mg/L, trong đó PTA thấp hơn đáng kể so với 90%.

Hình 5. Ngày 1 điều trị PTA với liều 1 g cứ sau 8 giờ sau LD 500 mg trong 30 phút với nhiều thời gian truyền khác nhau (3 giờ, 6 giờ, 8 giờ) và mục tiêu PK/PD là 98% f T>MIC.

Dữ liệu dành cho một bệnh nhân điển hình (Clcr = 80,8 mL/phút, cân nặng = 70 kg, albumin huyết thanh = 2,8 g/dL) không có và có quá trình phân hủy ở các điều kiện khác nhau. Viết tắt: PTA, khả năng đạt được mục tiêu; MIC, nồng độ ức chế tối thiểu.

Do Clcr được báo cáo là biến số chính để dự đoán độ thanh thải meropenem và khả năng đạt được PTA [ 7 , 8 ], nên điều quan trọng là phải xem xét chức năng thận trong mô phỏng Monte Carlo ( Hình 6 ). Cũng cần lưu ý rằng kết quả cần được diễn giải thận trọng trong trường hợp bệnh nhân CRRT khi mối quan hệ giữa Clcr và độ thanh thải CRRT phức tạp. Nhìn chung, PTA bị ảnh hưởng đáng kể bởi chức năng thận. Bệnh nhân có độ thanh thải thận tăng cường (ARC) có thể không đạt được mục tiêu với MIC là 8 mg/L hoặc cao hơn. Với MIC là 4 mg/L, mục tiêu có thể đạt được ngay cả khi độ thanh thải thận cao, ví dụ, CLcr là 150 mL/phút. Bên cạnh đó, tác động của sự thoái hóa lên PTA có thể được quan sát thấy trong một tình huống cụ thể (tức là, MIC là 8 mg/L và Clcr trên 90 mL/phút).

Hình 6. Tác động của độ thanh thải creatinin lên PTA của truyền liên tục meropenem.

PTA được đánh giá vào ngày điều trị thứ nhất với mục tiêu 98% f T>MIC cho nhóm bệnh nhân dựa trên Clcr (cân nặng 70 kg và albumin huyết thanh 2,8 g/dL). Truyền liên tục 1 g sau mỗi 8 giờ sau liều LD 500 mg trong 30 phút đã được sử dụng, có hoặc không có quá trình phân hủy ở các điều kiện khác nhau. Viết tắt: PTA, khả năng đạt được mục tiêu; MIC, nồng độ ức chế tối thiểu; Clcr, độ thanh thải creatinin.

Tác động của liều được kê đơn lên CI cũng được kiểm tra và kết quả mô phỏng được minh họa trong Hình 7. Nhiệt độ là yếu tố duy nhất phụ thuộc vào môi trường được phân tích trong số hai yếu tố. Ảnh hưởng của sự phân hủy meropenem lên mục tiêu đạt được là không đáng kể so với tác động của liều dùng, Clcr của bệnh nhân và MIC của vi khuẩn. Do đó, việc thay dung dịch truyền sớm hơn 8 giờ cho thấy tác động không đáng kể lên PTA bất kể chức năng thận và khả năng nhạy cảm với vi sinh vật.

Hình 7. Tác động của liều lượng được kê đơn lên PTA của truyền liên tục meropenem.

PTA được đánh giá vào ngày điều trị thứ 1 với mục tiêu là 98% f T>MIC cho tổng liều hàng ngày là 3, 4,5 và 6 g được truyền liên tục sau liều nạp 500 mg trong 30 phút. Ba nhiệt độ (25, 30 và 37°C) và bốn giai đoạn thay lọ (3, 4, 6 và 8 giờ) đã được đánh giá đối với các tác nhân gây bệnh có MIC tăng cao (8 và 16 mg/L) và nhóm bệnh nhân dựa trên Clcr (cân nặng 70 kg và albumin huyết thanh là 2,8 g/dL). Nồng độ truyền được giữ ở mức 1 g/48mL. Màu đỏ, cam, vàng và xanh lá cây được sử dụng khi PTA < 50%, 50% ≤ PTA < 80%, 80% ≤ PTA < 90% và PTA ≥ 90%. Viết tắt: PTA, khả năng đạt được mục tiêu; MIC, nồng độ ức chế tối thiểu; Clcr, độ thanh thải creatinin.

4. Kết luận

Meropenem truyền liên tục cùng vơi thay dung dịch sau mỗi 8 giờ được khuyến cáo hơn truyền kéo dài, có tính đến quá trình phân hủy trong điều kiện nhiệt đới.

Tuy nhiên, ở những bệnh nhân có độ thanh thải thận tăng và các tác nhân gây bệnh khó điều trị, quá trình phân hủy meropenem làm giảm PTA (khả năng đạt được mục tiêu) ở mức độ có thể quan sát được. Sử dụng liều meropenem cao tới 6 g mỗi ngày có thể giúp đảm bảo PTA cao hơn mức tối ưu 90% bất kể tác động phân hủy.

Tài liệu tham khảo:

1.Roberts JA, Abdul-Aziz MH, Lipman J, Mouton JW, Vinks AA, Felton TW, et al. Individualised antibiotic dosing for patients who are critically ill: challenges and potential solutions. The Lancet Infectious diseases. 2014;14(6):498–509. pmid:24768475

2.Semret M, Haraoui L-P. Antimicrobial resistance in the tropics. Infectious Disease Clinics of North America. 2019;33(1):231–45. pmid:30712764

3.Timsit J-F, Bassetti M, Cremer O, Daikos G, De Waele J, Kallil A, et al. Rationalizing antimicrobial therapy in the ICU: a narrative review. Intensive care medicine. 2019;45(2):172–89. pmid:30659311

4.Roberts JA, Kirkpatrick CM, Roberts MS, Robertson TA, Dalley AJ, Lipman J. Meropenem dosing in critically ill patients with sepsis and without renal dysfunction: intermittent bolus versus continuous administration? Monte Carlo dosing simulations and subcutaneous tissue distribution. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2009;64(1):142–50. pmid:19398460

5.Mattioli F, Fucile C, Del Bono V, Marini V, Parisini A, Molin A, et al. Population pharmacokinetics and probability of target attainment of meropenem in critically ill patients. European journal of clinical pharmacology. 2016;72(7):839–48. pmid:27048201

6.Ehmann L, Zoller M, Minichmayr IK, Scharf C, Huisinga W, Zander J, et al. Development of a dosing algorithm for meropenem in critically ill patients based on a population pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis. International journal of antimicrobial agents. 2019;54(3):309–17. pmid:31229669

7.Cojutti P, Sartor A, Righi E, Scarparo C, Bassetti M, Pea F. Population pharmacokinetics of high-dose continuous-infusion meropenem and considerations for use in the treatment of infections due to KPC-producing Klebsiella pneumoniae. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2017;61(10):e00794–17.

8.Minichmayr IK, Roberts JA, Frey OR, Roehr AC, Kloft C, Brinkmann A. Development of a dosing nomogram for continuous-infusion meropenem in critically ill patients based on a validated population pharmacokinetic model. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2018;73(5):1330–9. pmid:29425283

9.Gatti M, Cojutti PG, Pea F. Impact of attaining aggressive vs. conservative PK/PD target on the clinical efficacy of beta-lactams for the treatment of Gram-negative infections in the critically ill patients: a systematic review and meta-analysis. Critical Care. 2024;28(1):123. pmid:38627763

10.Viaene E, Chanteux H, Servais H, Mingeot-Leclercq M-P, Tulkens PM. Comparative stability studies of antipseudomonal β-lactams for potential administration through portable elastomeric pumps (home therapy for cystic fibrosis patients) and motor-operated syringes (intensive care units). Antimicrobial agents and chemotherapy. 2002;46(8):2327–32.

11.Fawaz S, Barton S, Whitney L, Swinden J, Nabhani-Gebara S. Stability of meropenem after reconstitution for administration by prolonged infusion. Hospital Pharmacy. 2019;54(3):190–6. pmid:31205331

12.Berthoin K, Le Duff CS, Marchand-Brynaert J, Carryn S, Tulkens PM. Stability of meropenem and doripenem solutions for administration by continuous infusion. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2010;65(5):1073–5. pmid:20176578

13.Delattre IK, Briquet C, Wallemacq P, Tulkens PM, Van Bambeke F. Comparative in vitro antimicrobial potency, stability, colouration and dissolution time of generics versus innovator of meropenem in Europe. International Journal of Antimicrobial Agents. 2020;55(1):105825.

14.Bajaj S, Singla D, Sakhuja N. Stability Testing of Pharmaceutical Products. Journal of Applied Pharmaceutical Science. 2012;2(3):129–38.

15.Abdul-Aziz MH, Alffenaar JC, Bassetti M, Bracht H, Dimopoulos G, Marriott D, et al. Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: a Position Paper. Intensive Care Med. 2020;46(6):1127–53. pmid:32383061

16.Mendez AS, Dalomo J, Steppe M, Schapoval EE. Stability and degradation kinetics of meropenem in powder for injection and reconstituted sample. Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. 2006;41(4):1363–6. pmid:16533586

17.Kuznetsova A, Brockhoff PB, Christensen RH. lmerTest package: tests in linear mixed effects models. Journal of statistical software. 2017;82:1–26.

18.European Medicines Agency. Guideline on the use of pharmacokinetics and pharmacodynamics in the development of antimicrobial medicinal products 2016. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-use-pharmacokinetics-pharmacodynamics-development-antimicrobial-medicinal-products_en.pdf.

19.Wang W, Hallow K, James D. A tutorial on RxODE: simulating differential equation pharmacometric models in R. CPT: pharmacometrics & systems pharmacology. 2016;5(1):3–10. pmid:26844010

20. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0313764

21. Dược thư quốc gia 2018.

22. Tờ rơi hướng dẫn sử dụng thuốc của nhà sản xuất.

Tổ thông tin thuốc - Dược lâm sàng

Bệnh viện Ung Bướu Thanh Hoá