THÔNG TIN THUỐC

XÉT NGHIỆM ENZYME DPD TRƯỚC KHI KHỞI ĐẦU

ĐIỀU TRỊ BẰNG 5-FU VÀ CAPECITABIN

1. Cơ chế tiêu diệt tế bào ung thư của các hóa chất 5-FU

Khi vào cơ thể người bệnh, 5-FU chuyển hóa thành fluorodeoxyuridine monophosphate (FdUMP) là chất ức chế thymidylate synthetase (TS) gây thiếu thymine dẫn đến mất cân bằng các loại nucleotide cho quá trình tổng hợp DNA. 5-FU cũng có thể chuyển hóa thành fluorodeoxyuridine triphosphate (FdUTP) cạnh tranh làm đứt gãy DNA. Tương tự, fluorouridine triphosphate (FUTP) hình thành từ 5-FU làm đứt gãy RNA. Hậu quả đều làm protein p53 được kích hoạt mạnh, đưa tế bào vào chương trình tự chết (apoptosis).

Hình 1. Cơ chế tiêu diệt tế bào ung thư của các hóa chất 5-FU

Giống như các hóa chất điều trị ung thư khác, 5-FU không chỉ tác động đến tế bào ung thư mà còn ảnh hưởng đến tế bào lành, do đó nồng độ cao của 5-FU có khả năng gây độc cho cơ thể. Các tác dụng phụ phổ biến của 5-FU bao gồm viêm loét đường tiêu hóa, khó thở, rụng tóc, giảm bạch cầu làm tăng nguy cơ nhiễm trùng, giảm tiểu cầu làm rối loạn quá trình đông máu dẫn đến xuất huyết,… Trong cơ thể, enzyme có vai trò phân giải 5-FU là dihydropyrimidine dehydrogenase, có nhiều nhất trong gan. Nghiên cứu cho thấy, enzyme này phân giải 80% lượng 5-FU hoặc tiền chất của 5-FU trong các phác đồ điều trị ung thư khi sử dụng liều chuẩn.

Xét nghiệm tính đa hình gen DPYD (dihydropyrimidine dehydrogenase)

Hình 2. Khả năng đáp ứng thuốc của các bệnh nhân có kiểu gen DPYD khác nhau

2. Thông tin khuyến cáo từ ANSM

ANSM: Bắt buộc xét nghiệm enzyme DPD trước khi khởi đầu điều trị bằng 5-FU và capecitabin tại Pháp

Từ năm 2020, ANSM không còn ghi nhận trường hợp bệnh nhân tử vong hoặc đe dọa tính mạng do không xét nghiệm DPD trước khi điều trị bằng dẫn chất fluoropyrimidin. Đồng thời, số lượng xét nghiệm sàng lọc đã tăng lên đáng kể, từ 6500 xét nghiệm mỗi năm tính đến trước tháng 2 năm 2018, đến 65.000 xét nghiệm trong năm 2022.

Theo báo cáo năm 2022, dữ liệu cảnh giác dược từ báo cáo tự nguyện đã tái khẳng định vai trò của hệ thống xét nghiệm enzym DPD trong phòng ngừa các phản ứng có hại của dẫn chất fluoropyrimidin.

Tuy nhiên, kết quả  từ các nghiên cứu và dữ liệu từ hệ thống Bảo hiểm y tế cho thấy có thể có thiếu sót trong việc áp dụng các điều kiện kê đơn và cấp phát. Trong trường hợp này, việc định lượng nồng độ uracil trong máu cần được thực hiện trên tất cả bệnh nhân được điều trị bằng hoá trị liệu 5-FU hoặc capecitabin. Việc xác định hoạt tính enzym DPD thông qua xét nghiệm nồng độ uracil trong máu giúp đề xuất chế độ liều phù hợp cho bệnh nhân. 

Chú ý, dẫn chất fluoropyrimidin chống chỉ định điều trị trên bệnh nhân thiếu hụt DPD hoàn toàn. Đối với bệnh nhân thiếu hụt một phần DPD, các tác dụng không mong muốn liên quan có khả năng gây đe dọa tính mạng, thậm chí dẫn đến tử vong. Với khuyến cáo xét nghiệm DPD trước khi khởi đầu điều trị, bệnh nhân được hưởng lợi từ việc được hiệu chỉnh mức liều điều trị phù hợp và được giám sát chặt chẽ các tác dụng không mong muốn cũng như theo dõi nồng độ thuốc trong máu.

Do đó tại Pháp, việc kê đơn và cấp phát dẫn chất fluoropyrimidin phải kèm theo kết quả xét nghiệm sàng lọc tình trạng thiếu hụt DPD. Bác sĩ cần phải ghi “Đã cân nhắc kết quả nồng độ uracil trong máu” trong đơn thuốc và dược sĩ cần kiểm tra trong quá trình cấp phát thuốc.

3. Khuyến nghị cho bác sĩ kê đơn:

- Tính đến kết quả của liều lượng uracil huyết: Kết quả tăng uracil huyết phải được ghi vào hồ sơ bệnh nhân để được tính đến trong suốt quá trình theo dõi, kể cả khi thay đổi phác đồ điều trị

- Cập nhật các phác đồ hóa trị liệu sử dụng fluoropyrimidines (5-FU và capecitabine); theo dõi uracil máu ở tất cả các bệnh nhân chưa xác định được tình trạng thiếu hụt DPD và nhất thiết phải thực hiện trước liều đầu tiên.

- Thực hiện việc đo nồng độ uracil huyết từ xét nghiệm máu phải được thực hiện trong 7 đến 10 ngày.

- Cân nhắc kết quả uracilemia trước khi kê đơn:

+ Trong trường hợp nồng độ uracil huyết thanh lớn hơn hoặc bằng 150 ng/ml (gợi ý thiếu hụt DPD hoàn toàn), chống chỉ định điều trị bằng fluoropyrimidine vì có nguy cơ nhiễm độc rất nghiêm trọng, đe dọa tính mạng hoặc gây tử vong. Trong trường hợp không có phương pháp điều trị thay thế, việc sử dụng fluoropyrimidine chỉ có thể được xem xét ở liều cực kỳ giảm và được theo dõi rất chặt chẽ.

+ Trong trường hợp nồng độ uracil huyết huyết thanh từ 16 ng/ml đến 150 ng/ml (gợi ý thiếu hụt một phần DPD), liều ban đầu của fluoropyrimidine phải được điều chỉnh. Việc điều chỉnh lại phương pháp điều trị nên được xem xét từ chu kỳ hóa trị thứ hai dựa trên khả năng dung nạp với điều trị và/hoặc theo dõi điều trị bằng thuốc nếu có.

+ Trong trường hợp không có dữ liệu về việc điều chỉnh liều ở bệnh nhân thiếu hụt DPD và được điều trị bằng fluoropyrimidine, bệnh nhân nên được theo dõi và điều trị ngay từ lần dùng đầu tiên.

Nguồn:

http://canhgiacduoc.org.vn/CanhGiacDuoc/DiemTin/2463/ANSM-bat-buoc-xet-nghiem-enzym-DPD-truoc-khi-khoi-dau-dieu-tri-bang-5-FU-va-capecitabin-tai-Phap.htm

https://ansm.sante.fr/actualites/chimiotherapies-a-base-de-5-fu-ou-capecitabine-la-recherche-dun-deficit-en-dpd-dihydropyrimidine-deshydrogenase-est-obligatoire-avant-tout-debut-de-traitement

Consultez l'information de la direction générale de la santé (26/09/2023)

Enquête nationale de pharmacovigilance sur les toxicités graves des spécialités contenant du 5-fluorouracile (5-FU) ou de la capecitabine en lien avec un déficit en dihydropyrimidine deshydrogenase (DPD) (26/09/2023).

https://ungthubachmai.vn/ung-thu/vai-tro-cua-xet-nghiem-da-hinh-gen-dpyd-doi-voi-chinh-lieu-5-flourouracil-5-fu-trong-dieu-tri-ung-thu.html

http://sante.gouv.fr/soins-et-entreprises/signalement-sante-gouv-fr/

Hướng dẫn sử dụng thuốc của Nhà sản xuất.